Für mehr Behandlungserfolg bei Brustkrebs das Zuckerrätsel lösen
Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen. Einer von fünf Brustkrebsfällen ist durch eine massive Überexpression des 9human epidermal growth factor receptor 2(öffnet in neuem Fenster) (HER2) auf der Oberfläche der Krebszellen gekennzeichnet. Dieses Protein fördert das Wachstum der Krebszellen und treibt das Fortschreiten der Krankheit voran. HER2-positive Brustkrebsfälle sind mit schlechten Behandlungsergebnissen assoziiert, doch die Entwicklung von auf HER2 abzielenden Wirkstoffen hat die Behandlung revolutioniert. Jedoch spricht eine erhebliche Anzahl von Patientinnen nicht auf die Behandlung an, und die meisten Personen mit metastasierender Erkrankung, bei denen die Behandlung anfänglich Wirkung zeigte, entwickeln eine Resistenz, was die Wirksamkeit dieses therapeutischen Ansatzes untergräbt.
Einblicke in die Oberflächenglykosylierung von Brustkrebszellen
Es wurden bereits mehrere Mechanismen der Resistenz gegenüber HER2-Therapien beschrieben. Ein wichtiger Aspekt der Krebszellen wurde jedoch bisher weitgehend übersehen: ihre Zuckerhülle. Das mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen(öffnet in neuem Fenster) durchgeführte Projekt ROSETTA verfolgte das Ziel, das Rätsel zu lösen, wie sich die Glykosylierung auf die Resistenz gegenüber den gegenwärtig klinisch eingesetzten HER2-Therapien auswirkt. Unsere Zellen, und auch die Krebszellen, sind mit einer Zuckerschicht, der sogenannten Glykokalyx(öffnet in neuem Fenster), überzogen, die das Ergebnis der Anlagerung komplexer Kohlenhydrate an Lipide und Proteine ist. Interessanterweise ändert sich das Glykosylierungsprofil von Zellen als Reaktion auf physiologische und pathologische Umfelder wie etwa Krebs ziemlich schnell. Die Marie-Skłodowska-Curie-Forschungsstipendiatin Ana Ruiz-Saenz erklärt dazu: „Eine abweichende Glykosylierung in den Krebszellen trägt zu den wichtigsten Krebsmerkmalen wie anhaltende Proliferation, Resistenz gegenüber Zelltod, Umgehung des Immunsystems und Metastasierung bei. Über die Auswirkungen einer veränderten Glykosylierung auf das Ansprechen auf Krebstherapien ist jedoch noch wenig bekannt.“ Die extrazelluläre Domäne von HER2 ist stark glykosyliert und enthält die Bindungsstellen für den wichtigsten zielgerichteten, klinisch bei HER2-positiven Brustkrebspatientinnen eingesetzten Wirkstoff: Trastuzumab. Das HER2-Glykosylierungsprofil wird durch spezifische glykogenkodierte Proteine reguliert.
Die Rolle der Zuckergene
Anhand von Versuchsdaten aus der klinischen Studie I-SPY 2(öffnet in neuem Fenster) ermittelten die Forschenden eine Reihe von Glykogenen, die mit dem Ansprechen auf übliche, auf HER2 abzielende Wirkstoffe oder der Resistenz ihnen gegenüber in Zusammenhang stehen. Angesichts der Tatsache, dass der Hauptwirkmechanismus von Trastuzumab in der Beeinflussung des Immunsystems besteht, führte das Team eine auf manipulierten natürlichen Killerzellen beruhende In-vitro-Kokulturmethode ein. Das Ziel lautete dabei, die Auswirkungen der Glykosylierung auf die von den Immunzellen vermittelte Reaktion auf Trastuzumab zu bewerten. Unter Einsatz dieses funktionellen Kokultursystems und dreidimensionaler Brustkrebssphäroide konnten die Forschenden bestätigen, dass Veränderungen, insbesondere Glykogene, Trastuzumab in seiner Wirksamkeit beeinträchtigen. Es wird derzeit auch zur Behandlung weiterer Krebsarten wie Magen-, Lungen- und Darmkrebs eingesetzt. „Unsere Erkenntnisse kommen in experimentellen Modellen zur Anwendung, welche die Komplexität und Heterogenität von Patiententumoren besser nachahmen, um die Auswirkungen der vorgefundenen Veränderungen in der Glykosylierung zu validieren“, hebt Ruiz-Saenz hervor.
Klinische Bedeutung und Perspektiven
Heute übliche Diagnosestrategien beruhen mit wenigen Ausnahmen auf der Messung von Proteinmarkerkonzentrationen und vernachlässigen den Glykosylierungsstatus, obwohl dieser wichtige Informationen im Sinne besserer Diagnosen und zur Stratifizierung der Betroffenen liefern könnte. Die Ergebnisse von ROSETTA könnten in dieser Hinsicht hilfreich dabei sein, die Diagnoseinstrumente zukünftig zu verbessern. Mit Blick in die Zukunft erklärt Ruiz-Saenz: „Unsere Ergebnisse werden dazu beitragen, klinisch relevante Glyko-Neoepitope zu finden, die als prädiktive Indikatoren für den Behandlungserfolg dienen könnten.“ Neben der Bereitstellung innovativer Brustkrebs-Biomarker weist das Projekt außerdem neue Wege zur Entwicklung neuartiger und spezifischerer Therapien für HER2-positive Brustkrebspatientinnen.
