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Deciphering the Role of aberrant glycOSylation in the rEsponse to Targeted TherApies for breast cancer

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El éxito del tratamiento contra el cáncer de mama: la función de los azúcares

La farmacorresistencia sigue constituyendo un gran obstáculo en los tratamientos oncológicos. Resulta esencial comprender los mecanismos subyacentes para desarrollar mejores tratamientos.

Salud

El cáncer de mama es el más frecuente entre las mujeres. En uno de cada cinco casos se registra una sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) en la superficie de las células cancerosas. La proteína fomenta el crecimiento de las células cancerosas y provoca el avance de la enfermedad. El cáncer de mama HER2 positivo tiene mal pronóstico, aunque el desarrollo de fármacos orientados al HER2 ha revolucionado su tratamiento. No obstante, hay un número significativo de pacientes que no responde al tratamiento, y la mayoría de pacientes con metástasis que responde inicialmente, después desarrolla resistencia, lo cual socava la eficacia de este enfoque terapéutico.

Nueva información sobre la glicosilación superficial de las células del cáncer de mama

Se han descrito múltiples mecanismos de resistencia a los tratamientos centrados en el HER2. Sin embargo, se ha hecho caso omiso de un importante aspecto de las células cancerosas: su revestimiento de azúcares. El objetivo del proyecto ROSETTA, emprendido con el apoyo de las Acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés), era descubrir cómo influye la glicosilación en la resistencia a tratamientos orientados al HER2 que se utilizan actualmente en la práctica clínica. Nuestras células, así como las células cancerosas, están revestidas de una capa de azúcares denominada glucocáliz, el resultado de la combinación de glúcidos complejos con lípidos y proteínas. Resulta interesante que el perfil de glicosilación de las células cambia rápidamente en respuesta a contextos fisiológicos y patológicos, como en el cáncer. Tal como explica Ana Ruiz-Saenz, beneficiaria de una beca de investigación MSCA: «La glicosilación aberrante en las células cancerosas contribuye a las características distintivas del cáncer, tales como una proliferación mantenida, la resistencia a la muerte celular, la evasión a la respuesta inmunitaria y la metástasis. Sin embargo, todavía no conocemos en detalle el impacto de la glicosilación alterada en la respuesta a los tratamientos oncológicos». El dominio extracelular del HER2 está extremadamente glicosilado y mantiene los puntos de unión para el principal agente dirigido empleado en la práctica clínica para los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo: el trastuzumab. El perfil de glicosilación del HER2 está regulado por proteínas específicas codificadas por glucógeno.

La función de los genes de los glúcidos

Mediante datos clínicos del ensayo clínico I-SPY 2, los investigadores identificaron una serie de glucógenos relacionados con la respuesta o la resistencia a agentes orientados al HER2 actuales. Teniendo en cuenta que el principal mecanismo de acción del trastuzumab es la implicación del sistema inmunitario, el equipo creó un método de cocultivo «in vitro» basado en células asesinas naturales modificadas por ingeniería. El objetivo era evaluar el impacto de la glicosilación sobre la respuesta del trastuzumab mediada por las células inmunitarias. Mediante este sistema de cocultivo funcional y esferoides tridimensionales de células de cáncer de mama, los investigadores validaron que las alteraciones, en particular los glucógenos, socavan la eficacia del trastuzumab. Este se está utilizando en la actualidad para el tratamiento de otros tipos de cáncer, por ejemplo el gástrico, pulmonar y colorrectal. «Nuestros hallazgos se aplicarán en modelos experimentales que imitan mejor la complejidad y heterogeneidad de los tumores de los pacientes para validar el impacto de las alteraciones identificadas en la glicosilación», destaca Ruiz-Saenz.

Importancia y perspectivas clínicas

Las estrategias de diagnóstico actuales, salvo en contadas excepciones, se basan en la medición de las concentraciones de marcadores de proteínas y no toman en consideración el estado de glicosilación, aunque podría proporcionar información esencial para mejorar el diagnóstico y estratificar a los pacientes. Los resultados de ROSETTA podrían contribuir a ello y mejorar las herramientas de diagnóstico en el futuro. De cara al futuro, Ruiz-Saenz comenta lo siguiente: «Nuestros resultados ayudarán a identificar gluconeoepítopos con relevancia clínica que puedan actuar como indicadores predictivos del éxito del tratamiento». Además de nuevos biomarcadores para el cáncer de mama, el proyecto abre nuevas puertas para el desarrollo de tratamientos novedosos y más específicos para los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.

Palabras clave

ROSETTA, glicosilación, HER2, cáncer de mama, trastuzumab, glucógeno, glucocáliz, biomarcador

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