Neue Möglichkeiten zur Behandlung lysosomaler Dysfunktion

Lysosomen sind entscheidend für eine gesunde Zellfunktion. Ein Forschungskonsortium sollte hierzu den Kenntnisstand erweitern und personalisierte Therapien für Erkrankungen entwickeln, die damit in Zusammenhang stehen.

Gesundheit

Obwohl Lysosomen allgemein eher weniger bekannt sind, tragen sie entscheidend zum reibungslosen Funktionieren von Körperzellen bei. Lysosomen sind kleine Bläschen, die mit Verdauungsenzymen gefüllt sind und im Zellinnern für das Recycling zellulärer Abbauprodukte, die Entsorgung von Giftstoffen und sogar die Abwehr eindringender Viren und Bakterien zuständig. „Lysosomen fungieren auch als ‚Lotsen‘, die dafür sorgen, dass Zellen nur in geeigneter Umgebung wachsen“, erklärt Maria Carmo-Fonseca, Professorin an der Medizinischen Fakultät der Universität Lissabon und Projektkoordinatorin von LysoMod. Lysosomale Dysfunktionen sind Ursache verschiedenster Krankheiten, von Neurodegeneration bis hin zu lysosomalen Speicherkrankheiten. Lysosomale Speicherkrankheiten sind erblich bedingt und auf die krankhafte Anreicherung toxischer Substanzen in Zellen zurückzuführen. „Solche Krankheiten sind relativ selten, manifestieren sich aber meist im Kindesalter und verzögern die geistige und körperliche Entwicklung“, erläutert Carmo-Fonseca. „Die durch entsprechende Mutationen verursachte Gaucher-Krankheit etwa ist eine der häufigsten lysosomalen Speicherkrankheiten, die auch das Risiko erhöht, an Parkinson zu erkranken.“ Im EU-finanzierten Projekt LysoMod, das durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt wurde, entwickelte ein Forschungskonsortium Innovationen im Bereich personalisierte Medizin für Erkrankungen, denen Fehlfunktionen im Lysosom zugrundeliegen. Schwerpunkte waren detailliertere Kenntnisse zur innerzellulären Funktion von Lysosomen sowie die Entwicklung neuer Therapien, die die Lebensqualität bei Erkrankungen verbessern, die mit Fehlfunktionen im Lysosom in Zusammenhang stehen. Ein weiteres Ziel war die Weiterentwicklung bestehender Therapien gegen lysosomale Speicherkrankheiten sowie die Suche nach neuen therapeutischen Zielstrukturen und ursächlichen Mechanismen für lysosomale Dysfunktionen.

Neues Modell für lysosomale Speicherkrankheiten

Für die Untersuchung lysosomaler Speicherkrankheiten wurde mit patientenderivierten Zellen und genetisch veränderten Mausmodellen gearbeitet. So wurde aus neuronalen Stammzellen, die dem Gehirn neugeborener Mäuse entnommen wurden, ein neues Modell entwickelt und getestet. Dabei wurde die Ausdifferenzierung zu Neuronen induziert, die sich bei einer Parkinson-Erkrankung verändern. „Wir entdeckten, dass ‚kranke‘ Lysosomen Signale an den Zellkern senden, die die Genexpression verändern, sodass Neuronen weniger Synapsen bilden können“, erklärt Carmo-Fonseca. Eine wichtige Erkenntnis aus präklinischen und klinischen Studien war, dass das kleine Molekül Acetyl-Leucin die neurologische Symptomatik der seltenen, erblich bedingten Lysosomenspeicherkrankheit Niemann-Pick C verbessern kann.

Personalaustauschprogramm zur Förderung von Innovation

LysoMod rief ein interdisziplinäres Austauschprogramm ins Leben, das Innovationen bei der Behandlung lysosomaler Speicherkrankheiten vorantreiben soll. Die am Projekt Forschenden absolvierten mehrere Praktika an internationalen Universitäten und Forschungseinrichtungen. Am Konsortium, dem Wissenschaftler aus Europa, Nord- und Südamerika sowie Israel angehörten, waren akademische und nicht-akademische Partner beteiligt, die fachliche Expertise u. a. aus der Pharmakologie, Zellbiologie und Genetik mitbrachten. Das Austauschnetzwerk beschleunigte zudem den Wissenstransfer zwischen Organisationen und Akteuren, die bei der Beantragung klinischer Studien und Zulassung diagnostischer Verfahren mitwirken.

Fortführung der Forschung

Auch nach Abschluss von LysoMod werden gemeinsame Forschungsinitiativen folgen, sodass die Europäische Kommission bereits das Nachfolgeprojekt RiboMed bestätigte. Aufbauend auf LysoMod sollen dort biologische Aspekte von Ribonukleinsäuren (RNS) und deren Potenzial in der modernen Medizin untersucht werden. „Sobald unsere neuesten Erkenntnisse zum Einfluss der Lysosomenfunktion auf die Regulierung des RNS-Stoffwechsels veröffentlicht sind, werden wir die Finanzierung weiterer diesbezüglicher Forschungen beantragen“, schließt Carmo-Fonseca.

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