Neues zur genetischen Transkriptionskontrolle in Lysosomen

Lysosomen sind Organellen, die zelluläre Abbau- und Recyclingprozesse regulieren und damit für die zelluläre Homöostase entscheidend sind. Das Projekt EpiTFeb identifizierte molekulare Determinanten lysosomaler Funktionen, die den Weg für neue therapeutische Ansätze gegen zahlreiche Krankheiten ebnen könnten.

Gesundheit

Zunehmend geht man davon aus, dass dem Transkriptionsfaktor EB TFEB eine zentrale Rolle bei der Transkriptionskontrolle von Genen zukommt, die für Lysosomen kodieren. TFEB bindet an spezifische Sequenzmotive im Promotor dieser Gene, um ihre Expression zu koordinieren. Die Regulation der TFEB-Aktivität soll nun entschlüsselt werden, um entscheidende Rückschlüsse auf die zelluläre Anpassung an zahlreiche interne Stressfaktoren und veränderliche Umweltfaktoren zu gewinnen.

TFEB-Aktivierung aus neuer Perspektive

Schwerpunkt bei den Untersuchungen zur TFEB-Aktivität waren posttranskriptionale Modifikationen an TFEB, insbesondere der phosphorylierte Zustand, der offenbar über seine subzelluläre Lokalisation und Funktion entscheidet. Unter nährstoffreichen Bedingungen findet im Cytosol keine TFEB-Transkriptionsaktivität statt. Bei Nährstoffmangel hingegen wird die Phosphorylierung von TFEB gestoppt, sodass er sich in den Kern verlagern und dort als Transkriptionsfaktor fungieren kann. Das Projekt EpiTFeb wählte nun einen neuen Ansatz bei der Untersuchung der TFEB-Aktivität und definierte die Regulation der TFEB-Aktivierung in verschiedenen zellulären Umgebungen. Das durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSC) unterstützte Projekt identifizierte zunächst in computergestützten (In-Silico-)Analysen Elemente, die die TFEB-Aktivität regulieren, sowie Transkriptionsregulatoren. „Die Arbeitshypothese lautete, dass die Transkriptionsdynamik von TFEB ein Schlüsselfaktor für dessen Aktivität ist und die etablierte posttranslationale Regulation ergänzt“, erklärt die MSC-Forscherin Marcella Cesana. Das Forschungsteam kombinierte Gain-of-Function-Analysen mit einem Luciferase-Assay, um mehrere in Frage kommende Transkriptionsfaktoren zu testen. Dem folgte eine funktionelle Validierung der identifizierten TFEB-Transkriptionsregulatoren, wobei untersucht wurde, wie sich ihre Modulation auf die Genexpression auswirkt, und inwieweit sie allgemein an TFEB-vermittelten zellulären Prozessen beteiligt sind.

Zur Rolle des TFEB bei Autophagozytose und Krebs

Die Ergebnisse von EpiTFeb belegten die höchst unterschiedliche Transkriptionsdynamik von TFEB bei verschiedensten Zellsystemen und Nährstoffbedingungen. Ermittelt wurden Elemente, die die TFEB-Transkription regulieren, wie auch der molekulare Mechanismus der TFEB-Transkription bei Nährstoffmangel. Insgesamt beschreibt EpiTFeb die Transkriptionslandschaft von TFEB und untersuchte vor allem aus völlig neuer Perspektive, wie dies Krankheiten befördert, denen lysosomale Funktionsstörungen zugrunde liegen. Lysosomen sind an der Autophagozytose beteiligt, bei der Zellen eigene Bestandteile abbauen und verwerten, z. B. aggregierte oder fehlgefaltete Proteine, alte oder defekte Organellen sowie intrazelluläre Pathogene. Eine gestörte Autophagozytose ist ein Merkmal maligner Prozesse, bei denen TFEB eine pathogene Rolle zukommt. So könnte TFEB das Überleben von Krebszellen und den Energiestoffwechsel beeinflussen, indem er die lysosomale Biogenese, Autophagozytose und andere Signalwege reguliert, die zur Entstehung von Tumoren beitragen. Laut Cesana soll „nun der Mechanismus untersucht werden, über den Tumorzellen den lysosomenabhängigen Abbauweg verändern und ihr Überleben sichern, indem sie die TFEB-Expression aktivieren.“ Hierzu wird sie spezifische Tumormodelle untersuchen, bei denen die TFEB-Aktivität aufgrund veränderter TFEB-Transkriptionsregulatoren oder DNA-Zugänglichkeit in dessen regulatorischen Regionen gestört ist.

Schlüsselbegriffe

EpiTFeb, TFEB, Transkriptionsregulatoren, Lysosom, Autophagozytose, Krebs, Transkriptionsfaktor EB

Deciphering the Transcriptional Logic of TFEB activation in cell identity and cancer

Neues zur genetischen Transkriptionskontrolle in Lysosomen

TFEB-Aktivierung aus neuer Perspektive

Zur Rolle des TFEB bei Autophagozytose und Krebs

Schlüsselbegriffe

Entdecken Sie Artikel in demselben Anwendungsbereich

Diese Seite teilen

Herunterladen