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MAnufacturing of TUmour-REactive Natural Killer cells

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Des cellules tueuses naturelles «prêtes à l’emploi» pour traiter le cancer

L’immunothérapie à base de cellules tueuses naturelles à réactivité accrue représente une alternative prometteuse pour les types de cancer réfractaires aux traitements conventionnels.

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Les cellules tueuses naturelles (NK pour «natural killer») font partie du système immunitaire inné et peuvent tuer les cellules cancéreuses et infectées par le virus. Plusieurs immunothérapies anticancéreuses à base de cellules NK ont été développées en raison de leur capacité à reconnaître l’expression altérée des molécules de surface des cellules. Les cellules NK détectent et éliminent les cellules qui n’expriment pas les molécules de classe du complexe majeur d’histocompatibilité, que l’on retrouve sur des cellules normales, mais qui sont régulées à la baisse ou absentes des cellules cancéreuses dans le cadre de leur stratégie d’évasion immunitaire. Elles peuvent également reconnaître les molécules de surface des cellules régulées à la hausse sur les cellules cancéreuses comme les ligands induits par le stress. En outre, elles peuvent libérer des cytokines pour améliorer les réponses immunitaires anticancéreuses, ainsi que se lier à des cellules cancéreuses recouvertes d’anticorps et les tuer en libérant des granules cytotoxiques.

Un produit thérapeutique idéal à base de cellules NK

Le projet MATURE-NK entendait examiner les propriétés prometteuses des cellules NK et développer les processus qui contribuent au renforcement de la réactivité antitumorale et à la production de cellules destinées à des applications cliniques. Ces recherches ont été entreprises avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie et ont porté sur l’étude des aspects fondamentaux et translationnels de la biologie des cellules NK. Comme Ulrike Köhl, coordinatrice du projet, et Erhard Hofer, directeur scientifique, l’expliquent: «Les cellules NK peuvent être amplifiées ex vivo à partir de sang de donneur ou générées à partir de cellules souches hématopoïétiques ou de cellules souches pluripotentes induites (CSPi), conçues et administrées chez les patients afin de les aider à rejeter le cancer.» S’agissant d’un processus personnalisé mais lourd, une stratégie «prête à l’emploi» de cellules congelées et conservées en vue d’une application clinique immédiate offrirait des avantages manifestes. Afin de faciliter l’immunothérapie à médiation de cellules NK, le consortium a cherché à améliorer la sélection phénotypique et génotypique des donneurs et à identifier de meilleurs sous-ensembles de cellules NK réactives aux tumeurs.

Améliorer la cytotoxicité des cellules NK

«Nous souhaitions renforcer la réactivité des cellules NK et améliorer la réponse dans le traitement du cancer», souligne Erhard Hofer. Pour ce faire, le consortium a combiné des cellules NK avec des réactifs de modification capables de lier les cellules NK à des cellules cancéreuses spécifiques sans nuire aux cellules normales. En parallèle, ils activent les cellules NK et les aident à trouver leur cible. De plus, les chercheurs ont étudié le génie génétique des cellules NK à l’aide de récepteurs antigéniques chimériques (CAR pour «chimeric antigen receptor») présents sur leur surface, comme ce qui se fait avec les cellules CAR-T. Pris ensemble, les différents types de thérapies cellulaires ont été évalués sur des modèles murins, notamment sur des modèles récemment développés avec un système immunitaire humain, dont les résultats étaient prometteurs. Même si l’objectif principal de MATURE-NK était de mettre au point de nouvelles thérapies cellulaires contre la leucémie, les chercheurs ont également examiné les modifications à apporter pour surmonter le microenvironnement immunosuppresseur des tumeurs solides afin d’ouvrir la voie à des thérapies alternatives pour les cancers réfractaires aux traitements conventionnels.

L’avenir de la thérapie à base de cellules NK

Une réalisation importante en vue d’assurer un nouveau financement pour le développement de thérapies anticancéreuses à base de cellules NK a été la mise en place du pôle de recherche d’excellence SaxoCell à Leipzig, en Allemagne, qui s’appuie sur les travaux et les résultats obtenus au cours du projet MATURE-NK. Un nouveau financement communautaire devrait permettre de développer des thérapies à base de cellules NK et de procéder aux essais cliniques. En ce qui concerne l’avenir, Erhard Hofer déclare: «Les cellules NK amplifiées à partir de donneurs individuels et de cellules souches de sang de cordon, y compris les traitements combinés à certains réactifs fortifiants, feront partie des traitements cliniques courants contre la leucémie dans les cinq prochaines années, et les cellules NK “prêtes à l’emploi” issues des CSPi ainsi que des thérapies contre les cancers solides seront utilisées d’ici 10 à 15 ans.»

Mots‑clés

MATURE-NK, cellules NK, cancer, prêt à l’emploi, anticorps, CAR, leucémie, cytotoxicité, récepteur antigénique chimérique, cellules tueuses naturelles

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