Aperçu du rôle de la protéine tau dans la maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer (MA) est un trouble neurodégénératif répandu, associé à un déclin cognitif important. Au niveau moléculaire, la MA se caractérise par l’accumulation anormale de plaques de peptides bêta-amyloïdes(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) et d’enchevêtrements neurofibrillaires formés par la protéine tau(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Ces enchevêtrements perturbent le fonctionnement normal des neurones, entravent la communication entre les neurones du cerveau et, à terme, entraînent leur mort. La protéine tau joue un rôle crucial dans le fonctionnement normal des neurones du cerveau, car elle contribue à assurer la stabilité et la structure des cellules. La propagation de la protéine tau pathologique applique un mécanisme de type prion(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), dans lequel une souche atypique de cette protéine pénètre dans une cellule réceptrice et provoque le repliement incorrect et le regroupement de la protéine tau dans sa forme native, un phénomène que l’on appelle «ensemencement». La MA se manifeste sous la forme de différents tableaux cliniques, qui sont étroitement liés à la propagation ou à l’ensemencement de la protéine tau mal repliée et agrégée.
Essais optimisés pour la mesure de l’agrégation de la protéine tau
Entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) (MSCA), le projet DIVE into AD est parti du principe que différentes souches de la protéine tau sont responsables de différentes manifestations de la MA et sont susceptibles d’influencer le taux de progression, les distinctions liées au sexe ainsi que le tableau clinique. L’équipe s’est fixé l’objectif de mettre au point des outils sensibles permettant de mesurer l’ensemencement de la protéine tau dans des échantillons biologiques. «Ces outils amélioreront notre compréhension de la MA et nous aideront à concevoir des thérapies ciblées pour le bien de la société», explique Aurélien Lathuilière, boursier MSCA. Aurélien Lathuilière et ses collègues ont optimisé les essais existants afin de pouvoir détecter les espèces agrégées de la protéine tau pathologique qui ont la capacité de se propager dans le cerveau. Ils ont produit une lignée cellulaire clonale qui surexprime un fragment de la protéine tau étroitement lié aux enchevêtrements neurofibrillaires de la MA. L’équipe a utilisé le transfert d’énergie par résonance de type Förster(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) pour mettra au point un outil sensible capable de détecter l’ensemencement des espèces de tau et d’améliorer la spécificité de la pathologie de la MA. Qui plus, cette approche a débouché sur l’identification d’autres acteurs moléculaires responsables de l’absorption, de la dégradation et de l’ensemencement de la protéine tau.
La protéine tau pourrait-elle servir de biomarqueur pronostique pour la maladie d'Alzheimer?
Le projet DIVE into AD a procédé à une caractérisation en profondeur des différentes espèces de tau présentes dans les échantillons de cerveau post-mortem des patients souffrant de la MA. L’équipe a découvert que le niveau de la protéine tau capable d’ensemencement était corrélé avec le taux de progression de la maladie. Aurélien Lathuilière et ses collègues s’emploient à adapter cette approche pour mesurer la capacité d’ensemencement de la protéine tau dans le liquide cérébrospinal des patients atteints de la MA. «Cette démarche pourrait aboutir à la création d’un nouveau marqueur pronostique pour la MA», souligne Aurélien Lathuilière. En outre, les chercheurs ont découvert que la propension des espèces de tau pathologiques à s’agréger augmente lorsqu’ils rencontrent un modèle de tau qui leur est structurellement similaire. Cette découverte ouvre la voie à la détection d’agrégats spécifiques à la maladie. Globalement, le projet DIVE into AD a corroboré les conclusions précédentes selon lesquelles il existe une corrélation entre le dépôt de tau dans le cerveau et la cognition et la neurodégénérescence chez l’homme. La découverte de souches distinctes de la protéine tau aux capacités d’ensemencement différentes améliorera la compréhension de la variabilité du tableau clinique de la MA et permettra de prédire l’évolution de la maladie chez chaque patient. Ces nouvelles connaissances permettraient de revoir sensiblement la conception et l’analyse des essais cliniques et d’ouvrir la voie à des approches médicales personnalisées adaptées aux patients chez qui la protéine tau présente des caractéristiques spécifiques.
Mots‑clés
DIVE into AD, tau, MA, maladie d’Alzheimer, enchevêtrements neurofibrillaires, essais, biomarqueur pronostique, pronostic
