Analizar el papel de la proteína tau en la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo relacionado con un deterioro cognitivo significativo. A nivel molecular, la EA se caracteriza por la acumulación anormal de placas péptido amiloide beta y ovillos neurofibrilares formados por la proteína tau. Estos ovillos alteran la función neuronal normal, lo cual afecta la comunicación entre las neuronas encefálicas y, con el tiempo, causa su muerte. La tau es una proteína que desempeña un papel fundamental en el funcionamiento normal de las neuronas del encéfalo, ya que ayuda a mantener la estabilidad y la estructura celular. La diseminación de tau patológica sigue un mecanismo similar al de los priones, en el que una cepa atípica de tau entra en una célula receptora y promueve el plegamiento anómalo y la agrupación de la proteína tau nativa, un fenómeno conocido como «siembra». La EA se manifiesta con diferentes presentaciones clínicas, que están estrechamente ligadas a la propagación o «siembra» de la proteína tau desnaturalizada y agregada.
Ensayos optimizados para medir la agregación de tau
Gracias al apoyo de las acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés), el equipo del proyecto DIVE into AD trabajó partiendo de la hipótesis de que diferentes cepas de la proteína tau son responsables de las diversas manifestaciones de la EA y podrían influir potencialmente en la velocidad de progresión, las distinciones relacionadas con el género y las presentaciones clínicas. El equipo se propuso desarrollar herramientas sensibles para medir la siembra de tau en muestras biológicas. «Estas herramientas mejorarán nuestra comprensión de la EA y ayudarán a diseñar tratamientos dirigidos en beneficio de la sociedad», explica Aurélien Lathuilière, investigador de las MSCA. Lathuilière y sus colegas optimizaron los ensayos existentes para detectar las especies agregadas de la proteína tau patológica que pueden propagarse en el encéfalo. Generaron una línea celular clonal que sobreexpresa un fragmento de la proteína tau estrechamente relacionado con los ovillos neurofibrilares de la EA. Mediante la transferencia de energía por resonancia de Förster, se desarrolló una herramienta sensible para detectar especies de tau sembradas y mejorar la especificidad de la patología de la EA. Además, esto condujo a la identificación de otros actores moleculares responsables de la captación, degradación y siembra de tau.
¿Podría servir la proteína tau como biomarcador pronóstico de la enfermedad de Alzheimer?
El equipo de DIVE into AD caracterizó en profundidad las distintas especies de tau presentes en muestras encefálicas «post mortem» de pacientes con EA. Descubrieron que los niveles de tau competente para la siembra se correlacionaban con la velocidad de progresión de la enfermedad. En la actualidad, el equipo está adaptando este método para medir la capacidad de siembra de tau en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EA. «Esto podría conducir a un nuevo marcador pronóstico de la EA», subraya Lathuilière. Además, los investigadores descubrieron que cuando las especies patológicas de tau se encuentran con una plantilla de tau que es estructuralmente similar, su propensión a agregarse aumenta. Este hallazgo abre el camino a la detección de agregados específicos de la enfermedad. En conjunto, en el proyecto DIVE into AD se corroboraron hallazgos anteriores de que la deposición encefálica de tau se correlaciona con la cognición humana y la neurodegeneración. El descubrimiento de distintas cepas de tau con capacidades de siembra diferentes ayudará a comprender la presentación clínica variable de la EA y permitirá predecir la evolución de cada paciente. Ello podría modificar considerablemente el diseño y el análisis de los ensayos clínicos y allanar el camino hacia métodos de medicina personalizada adaptados a pacientes con características específicas de tau.
Palabras clave
DIVE into AD, tau, EA, enfermedad de Alzheimer, ovillos neurofibrilares, ensayos, biomarcador pronóstico, pronóstico
