Beitrag des Tau-Proteins zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine häufige neurodegenerative Erkrankung, die mit zunehmendem Abbau der kognitiven Fähigkeiten einhergeht. Auf molekularer Ebene ist die Alzheimer-Krankheit durch abnorme https://de.wikipedia.org/wiki/Beta-Amyloid (Amyloid-Beta-Peptid)-Ablagerungen und neurofibrilläre Bündel gekennzeichnet, für deren Bildung Tau-Proteine(öffnet in neuem Fenster) verantwortlich sind. Diese krankhaft veränderten Neurofibrillen stören die neuronale Funktion und damit die Kommunikation zwischen Nervenzellen im Gehirn, sodass diese schließlich absterben. Das Tau-Protein ist maßgeblich für die Zellstabilität und -struktur verantwortlich und gewährleistet damit die ordnungsgemäße Funktionsweise der Neuronen. Krankhafte Tau-Proteine vermehren sich auf ähnliche Weise wie Prionen(öffnet in neuem Fenster). So dringt eine atypische Tau-Form in eine Empfängerzelle ein und induziert dort die weitere Fibrillierung (Fehlfaltung und Zusammenlagerung) nativer Tau-Proteine, was als „Seeding“ bezeichnet wird. Die klinische Erscheinungsform von Alzheimer variiert in starker Abhängigkeit von der Ausbreitung und dem „Seeding“ fehlgefalteter, aggregierter Tau-Proteine.
Optimierte Assays zur Messung der Tau-Aggregation
Unterstützt durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen(öffnet in neuem Fenster) (MSCA) lautete die Arbeitshypothese des Projekts DIVE into AD, dass die vielfältigen Erscheinungsformen der Alzheimer-Krankheit auf verschiedene Tau-Formen zurückgehen, die wiederum Progressionsgeschwindigkeit, geschlechtsspezifische Unterschiede und klinisches Erscheinungsbild beeinflussen. Zunächst entwickelte das Team empfindliche Messmethoden der Tau-Ausbreitung in biologischen Proben. „Mit diesen Methoden können weitere Erkenntnisse zu Alzheimer gewonnen und gezielte Therapien von hohem gesellschaftlichen Nutzen entwickelt werden“, erklärt MSCA-Forschungsstipendiat Aurélien Lathuilière. Die Arbeitsgruppe um Lathuilière optimierte bestehende Nachweismethoden für aggregierte Formen pathologischer Tau-Proteine, die in der Lage sind, diese Fibrillierung zu induzieren. Dann wurde eine klonale Zelllinie generiert, die ein Fragment des Tau-Proteins überexprimiert, das eng mit der Bildung von AD-Neurofibrillen in Zusammenhang steht. Mittels Förster-Resonanzenergietransfer, FRET(öffnet in neuem Fenster) wurde ein empfindliches Werkzeug für Tau-Formen entwickelt, welches das Seeding in Gang bringt, sodass die Spezifität der AD-Pathologie verbessert werden konnte. Auf dieser Basis wurden weitere molekulare Akteure identifiziert, die das Eindringen, die Degeneration und das Seeding dieser Tau-Proteine ermöglichen.
Tau als möglicher prognostischer Biomarker für Alzheimer
Nach detaillierter Charakterisierung verschiedener Tau-Formen in postmortalen Proben von AD-Hirngewebe konnte DIVE into AD zeigen, dass die Menge vermehrungsfähiger Tau-Proteine mit der Krankheitsprogression korreliert. Dieser Ansatz wird nun angepasst, um die Seeding-Kompetenz auch in der Zerebrospinalflüssigkeit AD-Betroffener zu bestimmen. „Vor allem könnte dies ein neuartiger prognostischer Marker für Alzheimer sein“, hofft Lathuilière. Zudem entdeckte man, dass die Aggregationswahrscheinlichkeit zunimmt, sobald pathologische Varianten von Tau-Proteinen auf eine strukturell ähnliche Tau-Matrix treffen, was die Erkennung krankheitsspezifischer Aggregate vereinfachen könnte. Insgesamt bestätigte DIVE into AD frühere Befunde zur Korrelation von Tau-Ablagerungen mit kognitiven und neurodegenerativen Prozessen im menschlichen Gehirn. Die Entdeckung von Tau-Varianten mit unterschiedlicher Seeding-Kompetenz wird dazu beitragen, das variable klinische Erscheinungsbild der Alzheimer-Krankheit zu verstehen und individuelle Behandlungsergebnisse zu prognostizieren. Dies wiederum könnte das Design und die Analyse klinischer Studien erheblich vereinfachen und den Weg für personalisierte medikamentöse Therapien ebnen, die auf spezifische Tau-Charakteristika zugeschnitten sind.
