L’équilibre cellulaire est essentiel pour les fonctions intestinales, mais comment y parvenir?
L’intestin joue un rôle important dans la digestion des nutriments et protège l’organisme contre les agents pathogènes en éliminant constamment les cellules compromises ou endommagées et en les remplaçant par de nouvelles. «L’intestin est l’un des tissus de notre corps dont les cellules se renouvellent le plus. Les chiffres sont étonnants: quelque chose comme un milliard de cellules par jour sont extrudées par la lumière de l’intestin et de nouvelles cellules sont générées», explique Daniel Krueger, chercheur à l’Institut Hubrecht, institution spécialisée en biologie du développement et en recherche sur les cellules souches, rattachée à l’Académie royale néerlandaise des arts et des sciences. Mais il est important de maintenir un équilibre, ajoute le chercheur. «Si l’extrusion est trop importante, le tissu intestinal se rétrécit. C’est le cas dans des pathologies telles que les maladies inflammatoires de l’intestin ou de Crohn et, dans une certaine mesure, de la maladie cœliaque, qui fait que les personnes ne peuvent pas digérer correctement les aliments et absorber les nutriments.» «En revanche, si toutes les cellules ne sont pas extrudées ou si elles le sont dans la mauvaise direction, cela peut entraîner une prolifération des tissus, caractéristique du cancer», indique-t-il.
Recherche à l’aide de la technologie des organoïdes
Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet MCExtrusion s’est appuyé sur la technologie des organoïdes, des mini-organes qui peuvent être cultivés en laboratoire et représenter le système in vivo, pour étudier la manière dont le processus d’extrusion est régulé. «En étudiant les gènes des cellules qui produisent l’extrusion au moyen d’une analyse transcriptomique, nous avons obtenu des indices susceptibles de révéler les voies qui contrôlent le processus», explique Daniel Krueger. Un nouveau système de dosage a été mis au point pour le quantifier. Ensuite, différents médicaments ont été introduits pour étudier la réponse spécifique induite. «J’ai découvert qu’il existait un équilibre entre ces voies antagonistes et qu’une rupture de cet équilibre pouvait expliquer certains des symptômes observés dans les maladies gastro-intestinales», souligne le chercheur.
Les cellules vivantes sont également extrudées
Une autre découverte, à savoir que la plupart des cellules qui quittent l’épithélium (couche de tissu) ne sont pas mortes, mais sortent sous forme de cellules vivantes, a été une surprise, note Daniel Krueger. On pensait auparavant que les cellules mouraient et étaient éliminées parce qu’elles étaient endommagées. «À en juger par ces résultats, il pourrait s’agir d’un mécanisme de défense de notre organisme visant à extruder les cellules, dans une sorte de forme orchestrée et équilibrée, avant qu’elles ne soient compromises», suggère-t-il. «Les cellules intestinales sont confrontées à un environnement très hostile tout en étant extrêmement actives sur le plan métabolique, elles accumulent donc beaucoup de dommages et, avant que ces dommages ne deviennent abondants, elles sont extrudées. C’est important car des cellules faibles et endommagées compromettraient l’intégrité de l’intestin et l’exposeraient aux bactéries (nocives) présentes dans nos boyaux.»
Propriétés biophysiques liées à l’extrusion
Le projet s’est par ailleurs intéressé aux mécanismes du processus d’extrusion et a découvert que les cellules intestinales exercent une traction physique les unes sur les autres, ce qui permet également de contrôler ce phénomène. «Grâce au marquage fluorescent et à la technologie d’édition de gènes CRISPR, nous pouvons voir un petit “moteur” moléculaire qui tire les cellules l’une vers l’autre, agissant à la fois comme un capteur et un exécutant de l’extrusion», explique Daniel Krueger. Ensuite, par ablation laser, les parties de la protéine cellulaire qui maintiennent les cellules ensemble ont été découpées à l’aide d’une lumière laser très concentrée. «Nous avons constaté que cette faiblesse locale conduit les cellules à s’extruder», explique-t-il. L’optogénétique, qui combine la lumière et les techniques de génie génétique, peut aussi induire l’activité motrice moléculaire. Les cellules commencent à s’étirer lorsque la lumière est dirigée vers elles, a constaté Daniel Krueger. «Nous pouvons l’utiliser pour manipuler les forces physiques exercées par les cellules», souligne le scientifique, qui ajoute que la compréhension du rôle des forces physiques dans la préservation de la structure intestinale pourrait contribuer au développement de méthodes spécifiques visant à protéger les cellules de l’intestin ou à les rendre plus résistantes. La prochaine étape consistera à reproduire ces résultats in vivo, en examinant l’intestin de la souris.
Mots‑clés
MCExtrusion, intestin, boyau, extrusion, organoïde, optogénétique, ablation laser, maladie inflammatoire de l’intestin, maladie de Crohn, maladie cœliaque, maladie gastro-intestinale, épithélium