Description du projet
Le rôle de la mécanique tissulaire dans l’homéostasie
L’épithélium qui tapisse l’intestin est l’un des tissus de l’organisme capable de se régénérer le plus rapidement. Toutefois, les éléments déclencheurs de l’élimination des cellules différenciées de l’épithélium intestinal demeurent méconnus. Le but du projet MCExtrusion, financé par l’UE, est de mettre au jour les mécanismes sous-jacents et d’identifier les déterminants moléculaires de l’extrusion cellulaire. Les chercheurs étudieront également les propriétés mécaniques de l’épithélium intestinal et s’intéresseront au rôle de la mécanique tissulaire, comme la tension et la contractilité, dans le processus d’extrusion cellulaire. Les résultats généreront des connaissances génétiques et mécanistiques sur l’homéostasie de l’intestin, assorties de prévisions évidentes chez des patients sains et des patients malades.
Objectif
The intestinal epithelium undergoes continuous self-renewal through coordination of cell proliferation in the crypt and cell removal in the villus region. The aim of this project is to elucidate the mechanisms controlling the removal of differentiated cells from the villus. Preliminary data indicate that most extruding cells are non-apoptotic suggesting alternative mechanisms regulating this key homeostatic event. Cells might either commit to extrusion through specific differentiation programs or local tissue mechanical constraints might force the extrusion of otherwise indistinguishable cells. Feedback between cell fate and mechanical constraints can be also envisaged. Here I propose to identify genes that control cell extrusion by analyzing the dynamic transcriptomic signature of the mouse intestinal epithelium using nascent mRNA sequencing (scEU-seq) and pharmacologic inhibition of candidate pathways in intestinal organoids. Target genes will be functionally validated by a CRISPR-Cas9-mediated knockout screen. This analysis will be flanked by experiments investigating a potential role of tissue-scale mechanical forces in cell extrusion. I will measure the mechanical properties of the intestinal epithelium and obtain a detailed description of the morphological dynamics characterizing cell extrusion using live imaging and 3D-shape reconstruction. Precise manipulation of cortical tension by means of laser ablation combined with subcellular optogenetics will be used to functionally perturb tissue mechanics and reveal the impact of cell contractility and tissue tension on the extrusion process. Collectively, this project will help understanding how tissue homeostasis in the intestinal epithelium is maintained and dissect the relative contribution of genetic signaling circuits and tissue mechanics in regulating cell extrusion.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalephysiologiehoméostasie
- sciences naturellessciences physiquesoptiquephysique des lasers
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Mots‑clés
Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2020
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
1011 JV AMSTERDAM
Pays-Bas