L'equilibrio cellulare è essenziale per le funzioni dell'intestino, ma come lo si ottiene?
L'intestino svolge un'importante funzione di digestione dei nutrienti e di protezione dell'organismo dagli agenti patogeni, eliminando costantemente le cellule compromesse o danneggiate e sostituendole con altre nuove. «L'intestino è uno dei tessuti del nostro corpo con il più alto ricambio di cellule. I numeri sono sorprendenti: qualcosa come un miliardo di cellule al giorno vengono estruse nel lume intestinale e ne vengono generate di nuove», spiega Daniel Krueger, ricercatore presso lo Hubrecht Institute per la biologia dello sviluppo e la ricerca sulle cellule staminali dell'Accademia Reale Olandese delle Arti e delle Scienze di Utrecht. Ma è importante mantenere un equilibrio, dice Krueger. «Con un'estrusione eccessiva, il tessuto intestinale si restringe. Questo è il caso di malattie come la malattia infiammatoria intestinale o il morbo di Crohn e, in una certa misura, la celiachia, in cui le persone non riescono a digerire correttamente il cibo e ad assorbire le sostanze nutritive.» «D'altra parte, se tutte le cellule non vengono estruse o se vengono estruse nella direzione sbagliata, può verificarsi una crescita eccessiva dei tessuti, un segno distintivo del cancro», aggiunge.
Indagine mediante la tecnologia degli organoidi
Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto MCExtrusion ha utilizzato la tecnologia degli organoidi, ossia mini-organi che possono essere coltivati in laboratorio e possono rappresentare il sistema in vivo, al fine di studiare come viene regolato il processo di estrusione. «Studiando i geni delle cellule estrusive con l'analisi trascrittomica, abbiamo ottenuto indizi per scoprire le vie che controllano l'estrusione cellulare», spiega Krueger. È stato sviluppato un nuovo sistema di analisi per quantificare questo processo. Poi sono stati introdotti diversi farmaci per esaminare la risposta specifica. «Ho scoperto che esiste un equilibrio tra queste vie antagoniste e che uno spostamento di questo equilibrio può spiegare alcuni dei sintomi che osserviamo nelle malattie gastrointestinali», spiega Krueger.
Anche le cellule vive vengono estruse
Un'altra scoperta sorprendente è che la maggior parte delle cellule che lasciano l'epitelio (strato di tessuto) non sono morte, ma fuoriescono come cellule vive. In passato si pensava che le cellule morissero e fossero eliminate perché danneggiate. «A giudicare da questi risultati, potrebbe trattarsi di un meccanismo di difesa del nostro corpo per estrudere le cellule, in una sorta di forma orchestrata ed equilibrata, prima che vengano compromesse», suggerisce. «Le cellule intestinali si trovano ad affrontare un ambiente molto ostile e sono estremamente attive dal punto di vista metabolico, quindi accumulano molti danni e, prima che questi diventino abbondanti, esse vengono estruse. Questo è importante perché cellule deboli e danneggiate comprometterebbero l'integrità dell'intestino e lo esporrebbero ai batteri (nocivi) presenti nell'intestino.»
Proprietà biofisiche legate all'estrusione
Il progetto ha anche analizzato la meccanica del processo di estrusione e ha scoperto che le cellule intestinali si tirano fisicamente l'una con l'altra, un meccanismo che contribuisce a controllare l'estrusione. «Con l'etichettatura fluorescente, utilizzando la tecnologia di editing genico CRISPR, possiamo vedere un piccolo “motore” molecolare che tira le cellule l'una verso l'altra, agendo sia come sensore che come esecutore dell'estrusione», spiega Krueger. Quindi, utilizzando l'ablazione laser, le parti della proteina cellulare che tengono insieme le cellule sono state tagliate con una luce laser altamente concentrata. «Abbiamo scoperto che questa debolezza locale porta le cellule ad essere estruse», spiega. Anche la optogenetica, che combina la luce e le tecniche di ingegneria genetica, può indurre l'attività motoria molecolare. Krueger ha scoperto che le cellule iniziano a tirare quando la luce si concentra su di esse. «Possiamo usarla per manipolare le forze fisiche che le cellule esercitano», sottolinea Krueger, aggiungendo che la comprensione del ruolo delle forze fisiche nel preservare la struttura intestinale potrebbe aiutare a sviluppare metodi specifici per proteggere le cellule intestinali o renderle più forti. Il prossimo passo sarà replicare questi risultati in vivo, esaminando l'intestino dei topi.
Parole chiave
MCExtrusion, intestino, viscere, estrusione, organoide, optogenetica, ablazione laser, malattia infiammatoria intestinale, malattia di Crohn, celiachia, malattia gastrointestinale, epitelio
