Découvrir le rôle des amplificateurs dans la progression de la maladie
Les cellules qui fonctionnent dans le système immunitaire exprimeront un sous-ensemble de gènes différent de celui d’une cellule hépatique, par exemple. Les amplificateurs, des séquences d’ADN régulatrices liées à des protéines spécifiques, jouent un rôle important en déterminant où et quand les gènes sont exprimés dans les différentes cellules du corps. «Comprendre la danse complexe de ces éléments régulateurs pourrait nous éclairer sur les mécanismes complexes qui régissent notre biologie», explique le coordinateur du projet ENHPATHY, Salvatore Spicuglia, de l’Inserm en France. «Il est également de plus en plus clair que les perturbations du contrôle minutieux de l’expression des gènes peuvent entraîner une susceptibilité à la maladie ou une progression de celle-ci.»
Outils diagnostiques et thérapeutiques basés sur l’amplification
Le projet ENHPATHY, financé par l’UE, visait à étudier le rôle des amplificateurs dans la progression de la maladie. Soutenue par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, une initiative de formation pluridisciplinaire a été mise en place pour soutenir les chercheurs ayant des compétences en génomique, en bioinformatique et en recherche clinique. «L’objectif principal était de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent le dysfonctionnement des amplificateurs», explique Salvatore Spicuglia. Cette recherche a été organisée en trois sections. La première consistait à comprendre les caractéristiques qui contrôlent l’activité de l’amplificateur et la manière dont une mutation spécifique peut en modifier la fonction. La seconde s’est attachée à élucider le fonctionnement des amplificateurs au sein de cascades de régulation complexes. Troisièmement, l’équipe du projet s’est concentrée sur l’identification des altérations de l’amplificateur à l’origine de maladies et a jeté les bases du développement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques basés sur les amplificateurs.
Test génétique des variants de l’amplificateur
Salvatore Spicuglia a co-supervisé des recherches sur la leucémie myéloïde aiguë (LMA), une forme de cancer qui affecte les globules blancs. Les raisons de la résistance à certains médicaments chez les patients atteints de LMA ont été étudiées. «En collaboration avec Advanced BioDesign, nous avons identifié des amplificateurs qui s’activent dans les cellules lorsqu’elles sont exposées à un médicament utilisé en chimiothérapie», explique Salvatore Spicuglia. «Cela entraîne une résistance au traitement. L’étape suivante consiste à empêcher les cellules de développer une résistance en ciblant directement ces amplificateurs.» Sous la direction de Wouter de Laat à l’Institut Hubrecht aux Pays-Bas, les chercheurs ont également exploré les possibilités thérapeutiques pour lutter contre les maladies génétiques. Les chercheurs ont travaillé sur de nouvelles approches pour traiter la thalassémie, une maladie héréditaire qui affecte la capacité du corps à produire de l’hémoglobine, une protéine qui transporte l’oxygène dans le corps. «Il a été démontré que le repositionnement des amplificateurs de la bêta-globine permettait de sauver ou de rétablir l’expression de l’hémoglobine», explique Salvatore Spicuglia. Une autre étude, dirigée par Jorge Ferrer, coordinateur de programme au Centre de régulation génomique, à Barcelone, a étudié les mécanismes moléculaires à l’origine de différentes formes de diabète. «En combinant les informations provenant des variants d’amplificateurs et des variants de codage, nous pouvons mettre au point des diagnostics, en particulier pour les jeunes atteints de la maladie», explique Salvatore Spicuglia. «Les tests génétiques des variants de l’amplificateur joueront probablement un rôle clé dans le diagnostic du diabète à l’avenir.»
Nouvelles pistes pour le diagnostic, le traitement et la prévention
Salvatore Spicuglia estime qu’une meilleure compréhension des mécanismes de régulation peut déboucher sur des stratégies thérapeutiques plus efficaces. «Bien que le projet se soit concentré sur l’étude des mécanismes sous-jacents au dysfonctionnement des amplificateurs, nous voulions également traduire nos résultats en nouvelles thérapies et en techniques de diagnostic améliorées», fait-il remarquer. À cet égard, le consortium ENHPATHY a récemment identifié des domaines critiques pour des recherches plus approfondies. Ce travail a été publié dans une revue scientifique à comité de lecture. «En braquant les projecteurs sur ce paysage jusqu’alors négligé, nous découvrons un trésor d’informations», ajoute Salvatore Spicuglia. «Cela promet d’éclairer les mécanismes moléculaires complexes à l’origine d’une myriade de maladies, offrant ainsi de nouvelles pistes pour le diagnostic, le traitement et la prévention.»
Mots‑clés
ENHPATHY, cancer, diagnostic, immunité, maladie, gènes, génétique, LMA
