Die Rolle von Enhancern bei der Krankheitsprogression entschlüsseln
Zellen, die eine Funktion im Immunsystem erfüllen, werden eine andere Untergruppe von Genen exprimieren als beispielsweise eine Leberzelle. Enhancer, regulatorische DNS-Sequenzen, die von spezifischen Proteinen gebunden werden, spielen eine wichtige Rolle bei der Bestimmung, wo und wann Gene in verschiedenen Zellen des Körpers exprimiert werden. „Den komplizierten Tanz dieser regulatorischen Elemente zu verstehen, könnte Aufschluss über die komplexen Mechanismen geben, die unsere Biologie steuern“, erklärt der Projektkoordinator von ENHPATHY, Salvatore Spicuglia von Inserm in Frankreich. „Es wird zudem immer deutlicher, dass Störungen in der fein abgestimmten Kontrolle der Genexpression zu zur Anfälligkeit für oder Progression von Krankheiten führen können.“
Auf Enhancern basierende diagnostische und therapeutische Instrumente
Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts ENHPATHY sollte die Rolle von Enhancern bei der Krankheitsprogression erforscht werden. Mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen wurde eine multidisziplinäre Ausbildungsinitiative ins Leben gerufen, um Forschende mit Kompetenzen in den Bereichen Genomik, Bioinformatik und klinische Forschung zu fördern. „Das Hauptziel war es, ein tieferes Verständnis der Mechanismen zu erlangen, die der Dysfunktion der Enhancer zugrunde liegen“, sagt Spicuglia. Diese Forschung war in drei Abschnitte gegliedert. Im ersten ging es darum, die Merkmale zu verstehen, die die Enhancer-Aktivität steuern, und wie eine bestimmte Mutation die Funktion verändern kann. Im zweiten lag der Fokus darauf, zu entschlüsseln, wie Enhancer innerhalb komplexer regulatorischer Kaskaden funktionieren. Im dritten konzentrierte sich das Projektteam darauf, krankheitsverursachende Enhancer-Veränderungen zu ermitteln und die Grundlage für die Entwicklung neuer, auf Enhancern basierender diagnostischer und therapeutischer Instrumente zu schaffen.
Genanalysen von Enhancer-Varianten
Spicuglia hat die Forschung zur akuten myeloischen Leukämie (AML), einer Krebsart, die weiße Blutkörperchen befällt, mitbetreut. Die Gründe für die Resistenz gegen bestimmte Medikamente bei AML-Betroffenen wurden dabei untersucht. „In Zusammenarbeit mit Advanced BioDesign haben wir Enhancer identifiziert, die in Zellen aktiviert werden, wenn sie einem in der Chemotherapie verwendeten Medikament ausgesetzt sind“, kommentiert Spicuglia. „Dies führt zur Resistenz gegen die Behandlung. Der nächste Schritt besteht darin, die Zellen daran zu hindern, Resistenzen zu entwickeln, indem diese Enhancer direkt anvisiert werden.“ Unter der Leitung von Wouter de Laat am Hubrecht-Institut in den Niederlanden untersuchten die Forschenden auch therapeutische Möglichkeiten zur Bekämpfung von Erbkrankheiten. Forschende arbeiteten an neuen Ansätzen zur Behandlung der Thalassämie, einer Erbkrankheit, die die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigt, das Protein Hämoglobin zu produzieren, das den Sauerstoff im Körper transportiert. „Es hat sich gezeigt, dass die Neupositionierung von Beta-Globin-Enhancern die Hämoglobin-Expression retten oder wiederherstellen kann“, bemerkt Spicuglia. In einer weiteren Untersuchung unter der Leitung von Jorge Ferrer, Programmkoordinator am Centre for Genomic Regulation in Barcelona, wurden die molekularen Mechanismen, die den verschiedenen Formen von Diabetes zugrunde liegen, analysiert. „Durch die Kombination von Informationen aus Enhancer-Varianten und kodierenden Varianten können wir Diagnosen erstellen, insbesondere für junge Menschen mit dieser Krankheit“, so Spicuglia. „Genanalysen auf Enhancer-Varianten werden in Zukunft wahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei der Diagnose von Diabetes spielen.“
Neue Wege in den Bereichen Diagnose, Behandlung und Prävention
Spicuglia ist der Ansicht, dass ein tieferes Verständnis der regulatorischen Mechanismen zu wirksameren therapeutischen Strategien führen kann. „Während in dem Projekt die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen hinter der Dysfunktion der Enhancer viel Aufmerksamkeit bekam, wollten wir unsere Erkenntnisse auch in neue Therapien und verbesserte Diagnoseverfahren umsetzen“, bemerkt er. In diesem Zusammenhang hat das ENHPATHY-Konsortium kürzlich wichtige Bereiche für weitere Untersuchungen ermittelt. Diese Arbeit wurde in einer Fachzeitschrift veröffentlicht. „Durch den neuen Fokus auf diesen zuvor vernachlässigten Bereich legen wir zahlreiche Informationen frei“, fügt Spicuglia hinzu. „Hier steckt viel Potenzial, um die komplizierten molekularen Mechanismen hinter einer Vielzahl von Krankheiten zu beleuchten und neue Wege für Diagnose, Behandlung und Prävention zu eröffnen.“
Schlüsselbegriffe
ENHPATHY, Krebs, Diagnose, Immunsystem, Krankheit, Gene, genetisch, AML, akute myeloische Leukämie
