Een nieuwe manier om modulaire eiwitten te ontwerpen
Eiwitten zijn de complexe moleculen die verantwoordelijk zijn voor het meeste werk in onze cellen. Ze spelen een essentiële rol in de structuur, functie, regulatie en het welzijn van het lichaam. Maar wat als eiwitten nog meer zouden kunnen doen? “Natuurlijke eiwitten vertegenwoordigen slechts een zeer klein deel van alle mogelijke eiwitsequenties en -structuren,” zegt Roman Jerala, een biochemicus aan het Sloveense Nationaal Instituut voor Chemie(opens in new window). De uitdaging hier is om nieuwe eiwitten te ontwerpen die nog niet geëvolueerd zijn in de natuur. “Het creëren van eiwitstructuren met nieuwe vormen en eigenschappen zou de deur kunnen openen naar nieuwe doorbraken in de geneeskunde, technologie en wetenschap,” voegt Jerala toe. Het antwoord op deze uitdaging is het door Jerala geleide project MaCChines(opens in new window).
De voordelen van dubbel gespiraliseerde bouwmodules
Het project, dat steun kreeg van de Europese Onderzoeksraad(opens in new window) (ERC), had als doel het ontwerp van modulaire eiwitten op basis van zogenaamde dubbel gespiraliseerde bouwstenen te bevorderen. Hoofdonderzoeker Jerala legt uit dat dubbele spiralen (coiled-coils) bestaan uit twee of meer peptidehelixen (een secundaire structuur die voorkomt in eiwitten) die om elkaar heen gedraaid zijn. In tegenstelling tot natuurlijk geëvolueerde eiwitten, waarvan de vouw wordt gedefinieerd door de hydrofobe kern, worden deze in het laboratorium ontworpen eiwitten gedefinieerd door de rangschikking van dubbel gespiraliseerde dimeervormende rmodules die zijn verbonden tot een enkele polypeptideketen. Deze keten assembleert tot een ontworpen pad dat vervolgens nieuwe eiwitvouwen vormt. Dimeervormende modules bemiddelen de interactie tussen twee eiwitdeeleenheden (eiwitdimeren), die cruciaal zijn voor een reeks van cellulaire functies. Wetenschappers kunnen deze modules gebruiken om eiwitten met specifieke functies en interacties te ontwerpen. “Deze programmeerbare moleculen hebben veel eigenschappen en kunnen door celfabrieken worden geproduceerd op een energie- en grondstoffenefficiënte en duurzame manier,” legt Jerala uit. “Bovendien verwachten we dat ze door hun op nanoschaal gedefinieerde structuur efficiënt zullen zijn op het gebied van herkenning, afgifte en katalyse en dat ze toepassingen zullen vinden in de geneeskunde, biotechnologie en andere gebieden.”
Resultaten overtreffen verwachtingen
Met behulp van deze dubbel gespiraliseerde bouwmodules ontwierp en karakteriseerde het MaCChines-project nieuwe soorten eiwitkooien die onbekend zijn in de natuur, reguleerde het de assemblage en desassemblage ervan met behulp van metaalionen en proteasen, ontwierp het hun vouwpad en demonstreerde het hun gebruik voor verschillende soorten celregulatie. “Het project is zeer productief geweest en heeft in verschillende opzichten zelfs mijn eigen verwachtingen overtroffen,” merkt Jerala op. De constructen van het project zijn beschikbaar via Addgene(opens in new window) en worden al gebruikt door andere onderzoekers op het gebied van onder andere synthetische biologie en bio-nanotechnologie.
De rol van modulair eiwitontwerp in een op AI gebaseerde wereld
De vooruitgang gaat ongelooflijk snel en het ontwerpen van eiwitten vormt hierop geen uitzondering. Recente op AI gebaseerde eiwitten vervullen zelfs al de dromen van eiwitontwerpers. Jerala heeft er echter vertrouwen in dat het werk van het project een blijvende impact zal hebben. “Hoewel we de generatieve eiwitontwerptechnologie volledig omarmen, zijn de principes van modulair eiwitontwerp iets wat de op AI gebaseerde ontwerpen niet kunnen,” concludeert Jerala. “Sommige van onze ontwerpen met experimenteel bepaalde structuren kunnen nog steeds niet worden voorspeld door AI-programma's vanwege hun complexe topologie.” Met de steun van het nieuwe door de ERC gefinancierde project PROFI en gebruikmakend van de fundamenten die door MaCChines zijn gelegd, verlegt Jerala's onderzoeksteam nu zijn focus naar de regulatie van zoogdiercellen met behulp van ontworpen eiwitten. Ze hopen ook de vertaling van synthetische biologische hulpmiddelen naar therapeutische toepassingen te onderzoeken.
