Nowy sposób projektowania białek modularnych
Białka to złożone cząsteczki wykonujące większość zadań potrzebnych do funkcjonowania naszych komórek. Z tego względu mają ogromne znaczenie dla budowy, działania, regulacji i dobrostanu całego organizmu. Czy jest zatem możliwe, by białka robiły dla nas jeszcze więcej? „Występujące naturalnie białka stanowią jedynie niewielki ułamek wszystkich możliwych sekwencji i struktur białkowych”, mówi Roman Jerala, biochemik z Narodowego Instytutu Chemii(odnośnik otworzy się w nowym oknie) w Słowenii. Wyzwanie stanowi tutaj zaprojektowanie nowych białek, które w naturze jeszcze nie wyewoluowały. „Tworzenie struktur białkowych o nowych kształtach i cechach może otworzyć drzwi do nowych przełomowych odkryć w medycynie, technologii i nauce”, dodaje Jerala. Odpowiedzią na to wyzwanie może być rozwiązanie zaproponowane w ramach projektu MaCChines(odnośnik otworzy się w nowym oknie), którym kierował Jerala.
Zalety alfa-helikalnie zwiniętych modułów konstrukcyjnych
Projekt, który otrzymał wsparcie Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (ERBN), miał na celu rozwój dziedziny projektowania białek modularnych opartych na tak zwanych alfa-helikalnie zwiniętych modułach konstrukcyjnych. Pełniący rolę głównego badacza Jerala wyjaśnia, że alfa-helikalnie zwinięte domeny składają się z dwóch lub więcej helis peptydowych (struktur drugorzędowych występujących w białkach) skręconych wokół siebie. W przeciwieństwie do naturalnie występujących białek, których struktura przyjęta w procesie fałdowania, zwana „fałdem”, jest ograniczona przez hydrofobowy rdzeń, te zaprojektowane w laboratorium białka są determinowane przez układ modułów tworzących alfa-helikalnie zwinięte dimery połączone w pojedynczy łańcuch polipeptydowy. Łańcuch ten organizuje się w zaprojektowaną ścieżkę, która następnie formuje nowe fałdy białka. Moduły tworzące dimery pośredniczą w interakcji dwóch podjednostek białkowych (dimerów białkowych), które są kluczowe dla całego wachlarza funkcji komórkowych. Naukowcy mogą wykorzystać te moduły do projektowania białek o określonych funkcjach i interakcjach. „Te programowalne cząsteczki posiadają wiele właściwości i mogą być wytwarzane przez fabryki komórek w sposób zrównoważony i efektywny pod względem zużycia energii i zasobów”, wyjaśnia Jerala. „Co więcej, ze względu na ich strukturę zdefiniowaną w nanoskali uważamy, że okażą się one skuteczne pod względem rozpoznawania, dostarczania i katalizy oraz znajdą zastosowanie w medycynie, biotechnologii i innych dziedzinach”.
Wyniki przekraczające oczekiwania
Wykorzystując te alfa-helikalnie zwinięte moduły konstrukcyjne, zespół projektu MaCChines zaprojektował i scharakteryzował nowe typy klatek białkowych, których nie spotkamy w przyrodzie, regulując ich montaż i demontaż za pomocą jonów metali i proteaz, projektując ścieżkę ich fałdowania, a także demonstrując możliwość ich zastosowania w różnych rodzajach regulacji komórkowej. „Projekt był bardzo owocny, a pod kilkoma względami nawet przekroczył moje własne oczekiwania”, zauważa Jerala. Opracowane w ramach projektu konstrukty zostały udostępnione za pośrednictwem platformy Addgene(odnośnik otworzy się w nowym oknie) i są już wykorzystywane m.in. przez innych naukowców zajmujących się biologią syntetyczną i nanobiotechnologią.
Rola projektowania białek modularnych w świecie opartym na AI
Obecnie obserwujemy niezwykle szybki rozwój wielu dziedzin i projektowanie białek nie jest tutaj wyjątkiem. Przykładem są niedawno opracowane białka oparte na sztucznej inteligencji (AI), które wydają się spełnieniem marzeń projektantów białek. Niemniej Jerala jest przekonany, że rezultaty projektu będą miały trwały wpływ na tę dziedzinę. „Chociaż w pełni doceniamy możliwości generatywnego projektowania białek, zasady projektowania białek modularnych oferują coś, czego nie mogą osiągnąć projekty oparte na AI”, podsumowuje Jerala. „Programy AI jak dotąd nie potrafią przewidzieć niektórych z naszych projektów o eksperymentalnie określonych strukturach z uwagi na ich złożoną topologię”. Dzięki wsparciu nowego, finansowanego przez ERBN projektu PROFI i wykorzystaniu dorobku projektu MaCChines Jerala i jego zespół mogą obecnie prowadzić badania nad regulacją komórek ssaków za pomocą zaprojektowanych białek. Uczeni mają nadzieję, że uda im się znaleźć sposób na przełożenie narzędzi biologii syntetycznej na praktyczne zastosowania terapeutyczne.
