Des passerelles cellulaires façonnées par les membranes et le métabolisme
Les complexes de pores nucléaires (NPC pour «nuclear pore complexes») sont des machines moléculaires intégrées dans la membrane qui entoure le noyau de la cellule. Ils servent de passerelles hautement sélectives, permettant à des molécules spécifiques, telles que l’ARN, les protéines et les facteurs de signalisation, d’entrer et de sortir du noyau, tout en empêchant d’autres molécules d’y pénétrer. «Ce trafic étroitement régulé est essentiel pour l’expression des gènes et la prise de décision cellulaire», explique Alwin Koehler(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), le coordinateur du projet NPC-BUILD, de l’université médicale de Vienne(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) en Autriche. «Sans les NPC, l’information génétique à l’intérieur du noyau serait coupée du reste de la cellule.»
Disséquer le panier nucléaire
Une composante majeure des NPC reste toutefois mystérieuse: la panier nucléaire. Il s’agit d’une structure flexible, en forme de tentacule, qui s’étend dans le noyau et relie le NPC à la membrane nucléaire interne (INM pour «inner nuclear membrane»). «Nous ne savions pas comment ce panier s’assemblait, comment il restait attaché, ni comment il pouvait influencer, voire reprogrammer, la fonction des NPC», explique Alwin Koehler. «En outre, nous ne savions que peu de choses sur les types de lipides qui composent cette membrane et sur leur influence sur le comportement du pore nucléaire.» Le projet NPC-BUILD, soutenu par le Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), vise à déterminer si, et comment, le panier nucléaire est ancré à l’INM, et si le métabolisme des lipides à l’INM influence directement son assemblage et sa fonction. Pour y parvenir, le projet a combiné la biologie structurale, l’imagerie des cellules vivantes, la biologie synthétique et la biochimie des lipides. Les innovations comprenaient la reconstitution de l’assemblage du panier NPC à l’aide de membranes artificielles, l’application de la microscopie électronique 3D et la conception de nouveaux biocapteurs pour visualiser le métabolisme des lipides au niveau de l’INM en temps réel dans des cellules vivantes. «Grâce à ces outils, nous avons pu non seulement disséquer l’architecture du panier NPC, mais aussi le comprendre dans le contexte métabolique et physique de la membrane nucléaire», ajoute Alwin Koehler.
Comprendre la structure et la fonction des NPC
Pour Alwin Koehler, la découverte la plus importante est que la structure et la fonction des NPC sont profondément liées au métabolisme des lipides dans l’INM. «Plusieurs découvertes nous ont amenés à cette conclusion», explique-t-il. «Nous avons découvert que les niveaux de saturation en lipides (le degré de rigidité ou de fluidité de la membrane) affectent profondément l’assemblage et la stabilité du panier NPC. Nous avons également montré que la membrane nucléaire interne est métaboliquement active. Elle ne se contente pas d’accueillir passivement les protéines intégrées, elle régule activement la production et le stockage des lipides.» L’équipe du projet a identifié Nup60 comme un élément d’ancrage clé du panier NPC, agissant comme un câble de suspension qui fixe le panier à l’INM. Cette interaction est sensible aux lipides, ce qui établit un lien moléculaire direct entre l’environnement lipidique et l’assemblage des paniers NPC.
Les NPC en tant que structures sensibles aux lipides
Le projet NPC-BUILD a permis de montrer que les NPC ne sont pas seulement des machines à protéines. Il s’agit de structures sensibles aux lipides, intégrées dans une membrane active sur le plan métabolique et façonnées par elle. «Le métabolisme des lipides est perturbé dans de nombreuses maladies, notamment le cancer, la neurodégénérescence et le vieillissement prématuré», note Alwin Koehler. «Nos résultats suggèrent que de telles perturbations pourraient avoir des conséquences directes sur le transport nucléaire, la régulation des gènes et l’intégrité du génome, par l’intermédiaire du NPC.» Le panier NPC, autrefois considéré comme un appendice passif, apparaît donc comme un capteur dynamique et un intégrateur de l’état physique et métabolique de la membrane. Cette avancée ouvre de nouvelles perspectives sur la façon dont les cellules coordonnent la croissance, les réponses au stress et l’adaptation métabolique. «Dans ce projet, nous avons développé des outils qui permettront à d’autres d’explorer les membranes nucléaires d’une manière dynamique et intégrative», déclare Alwin Koehler. «Nous avons également contribué à redéfinir notre conception de l’enveloppe nucléaire, non pas comme une barrière statique, mais comme une interface vivante et adaptative entre le métabolisme cellulaire et la régulation des gènes.»
