Entschlüsselung von Zuckermolekülen auf Proteinen verändert personalisierte Medizin
Dieser integrierte Ansatz bedeutet, dass die Forschenden keine separaten Dienstleistungen mehr zusammenstellen müssen, denn wir bieten einen kompletten Arbeitsablauf an.
Robert-Jan Lamers, GLYSEC-Projektkoordinator, Mitbegründer und Geschäftsführer von Immundnz Ltd.
Der Erfolg moderner Therapien hängt in zunehmendem Maße davon ab, wie die patientenspezifische Biologie das Ansprechen auf Wirkstoffe beeinflusst. Die Anlagerung von Zuckermolekülen an Proteine, ein als Glykosylierung(öffnet in neuem Fenster) bekannter Prozess, kann die Immunfunktion tiefgreifend beeinflussen. Diese Ebene der Biologie wurde jedoch bei der Wirkstoffentwicklung außer Acht gelassen, denn traditionell stehen eher Proteinsequenz und Zielaffinität im Mittelpunkt. Glykanstrukturen sind sehr komplex, dynamisch und schwer systematisch charakterisierbar. Daher werden sie nur selten in die Standardentwicklung und -herstellung von Wirkstoffen einbezogen. Durch Glykanmuster ausgelöste unerwünschte Immunreaktionen können die Therapiewirksamkeit verringern oder Nebenwirkungen auslösen, was den Bedarf an Vorhersagestrategien verdeutlicht.
Kollaborativ betriebene Plattform zur Glykosylierungsanalyse
Im Rahmen des von der EU über Horizont Europa(öffnet in neuem Fenster), Innovate UK(öffnet in neuem Fenster) und RVO(öffnet in neuem Fenster) finanzierten Projekts GLYSEC wurde eine integrierte Analyseplattform für Glykoimmunologie erschaffen, die Forschenden dabei hilft, herauszufinden, wie Zuckermoleküle auf Proteinen, sogenannte Glykane, Immunreaktionen und Krankheitsverläufe beeinflussen. GLYSEC ist das Ergebnis einer Partnerschaft zwischen drei europäischen Unternehmen: Immundnz(öffnet in neuem Fenster) im Vereinigten Königreich sowie GlycoMScan(öffnet in neuem Fenster) und TenWise(öffnet in neuem Fenster) in den Niederlanden. Die Zusammenarbeit verbindet die immunologische Expertise von Immundnz mit der hochmodernen LC-MS-Glykoproteomik von GlycoMScan und KI-gestützten Literaturrecherchen von TenWise. „Wir bieten alles von Experimenten mit Immunzellen bis hin zu fortgeschrittener Glykopeptidanalyse und prädiktiver Bioinformatik. Dieser integrierte Ansatz bedeutet, dass die Forschenden keine separaten Dienstleistungen mehr zusammenstellen müssen, denn wir bieten einen kompletten Arbeitsablauf an“, erklärt Projektkoordinator Robert-Jan Lamers, Mitbegründer und Geschäftsführer von Immundnz Ltd. Das Team von GLYSEC stellt die Glykanbiologie in den Mittelpunkt der Wirkstoffforschung, wobei Daten erzeugt werden, die direkt interpretiert werden können, um neue Wirkstoffziele und Biomarker zu identifizieren. Mit der Dienstleistung werden nicht nur Daten produziert, sondern diese in umsetzbare Erkenntnisse umgewandelt, die als Leitfaden der Therapieentwicklung dienen.
Technologien hinter GLYSEC
Der GLYSEC-Glykoimmunologie-Arbeitsablauf beginnt mit der Auswahl der interessierenden Immunzellen, zu denen dendritische Zellen, Makrophagen, NK-Zellen, T-Zellen oder B-Zellen zählen, und des bevorzugten Zelltyps. Sobald die Versuchspläne in Zusammenarbeit mit der Kundschaft, etwa Forschungsinstituten oder Krankenhäusern, wunschgemäß angepasst sind, werden Co-Kulturen angelegt und die Wirkstoffkandidaten mithilfe von Durchflusszytometrie und Multiplex-Immunoassays durchgetestet. Die Proben werden dann für die Flüssigchromatografie mit hochauflösender Massenspektrometriekopplung(öffnet in neuem Fenster) vorbereitet, um detaillierte Massenspektren zur genauen Charakterisierung der glykosylierten Proteine zu erzeugen. Das Team von GLYSEC integriert experimentelle Daten mit prädiktiver Bioinformatik unter Einsatz von Informationen aus Proteom- und Glykan-Datenbanken. Die Dienstleistung dient der Verknüpfung der erstellten ortsspezifischen Glykosylierungsprofile mit Signalwegen, Metaboliten und Krankheiten. Alle Ergebnisse werden in einem Bericht zusammengefasst, der präzise Antworten auf die ursprünglichen biologischen Fragen der Kunden gibt und therapeutische oder diagnostische Strategien vorgibt.
Wirkmächtige Entdeckungen
Der GLYSEC-Ansatz wurde in verschiedenen Krankheitsbereichen einschließlich Krebs und Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen angewandt und unterstützt sowohl therapeutische als auch diagnostische Innovationen. Die Projektarbeit hat bereits zu bemerkenswerten Durchbrüchen, etwa den im Folgenden genannten, beigetragen. In Bezug auf die Krebsimmuntherapie offenbarte die Plattform, dass Zuckermuster auf Immunzellen darüber entscheiden, ob sie Tumore angreifen oder deren Wachstum unterstützen. Durch veränderte Glykosylierungsschritte konnten die Forschenden die Immunzellen in einen Krebsbekämpfungsmodus versetzen. In ähnlicher Weise wurden im Rahmen von GLYSEC bei der Erforschung von Autoimmunerkrankungen Glykanveränderungen identifiziert, die eine unerwünschte Immunaktivierung auslösen, und damit Ziele für die Frühphase der Wirkstoffentwicklung liefern. Diese Ergebnisse demonstrieren, wie wichtig die Integration der Glykoimmunologie in das Therapiedesgin ist, und eröffnen neue Wege für patientenspezifische Interventionen.
Intelligenteres Wirkstoffdesign
Anhand des Screenings der Glykanprofile der Patientinnen und Patienten vor der Behandlung können Immunreaktionen vorhergesagt, Nebenwirkungen verringert und die Wirksamkeit verbessert werden, wodurch die Präzisionsmedizin stärker der Realität angenähert wird. Mit der Plattform wird zudem die Wirkstoffentdeckung beschleunigt, indem Ziele mit hohem Translationspotenzial priorisiert und möglicherweise völlig neue therapeutische Klassen gefördert werden, die sich auf die Modulation von Glykanen konzentrieren. Lamers erläutert dazu: „GLYSEC steht für einen grundlegenden Wandel in der Art und Weise, wie wir Therapien entwickeln.“ Für die Zukunft strebt das Projektteam Partnerschaften mit Pharmaunternehmen an, um die Glykosylierung betreffende Erkenntnisse in die Arzneimittelpipelines einzubinden. Das Konsortium bestand aus Immundnz, GlycoMScan und TenWise und wurde von der EU über Horizont Europa, der Innovationsagentur des Vereinigten Königreichs (Innovate UK) und der niederländischen Unternehmensagentur (RVO) kofinanziert.