Decodificare le molecole di zucchero sulle proteine per trasformare la medicina personalizzata
Questo approccio integrato fa sì che i ricercatori non debbano mettere insieme servizi separati, poiché forniamo un flusso di lavoro completo.
Robert-Jan Lamers, coordinatore del progetto GLYSEC, nonché co-fondatore e direttore dell’azienda Immundnz Ltd.
Il successo delle terapie moderne dipende sempre più dalla comprensione delle modalità con cui la biologia specifica del paziente modella la risposta ai farmaci. Il fissaggio di molecole di zucchero alle proteine, un processo noto come glicosilazione(si apre in una nuova finestra), può influenzare profondamente la funzione immunitaria; ciononostante, questo livello di biologia è stato ampiamente trascurato nello sviluppo dei farmaci, dove l’enfasi è stata tradizionalmente posta sulla sequenza delle proteine e sull’affinità con il bersaglio. Le strutture dei glicani sono molto complesse, dinamiche e difficili da caratterizzare sistematicamente, motivo per cui raramente essi vengono incorporati nella progettazione e nella produzione convenzionale dei farmaci. Le reazioni immunitarie indesiderate guidate dai modelli glicanici possono ridurre l’efficacia della terapia o scatenare effetti avversi, il che mette in evidenza la necessità di implementare strategie predittive.
Una piattaforma basata sulla collaborazione per l’analisi della glicosilazione
Finanziato dall’UE attraverso il programma Orizzonte Europa(si apre in una nuova finestra), Innovate UK(si apre in una nuova finestra) e RVO(si apre in una nuova finestra), il progetto GLYSEC ha creato una piattaforma analitica integrata per la glicoimmunologia che aiuta i ricercatori a scoprire il modo in cui le molecole di zucchero sulle proteine, note come glicani, influenzano le risposte immunitarie e la progressione delle malattie. GLYSEC è il risultato di una partnership tra tre aziende europee, ovvero Immundnz(si apre in una nuova finestra) nel Regno Unito, GlycoMScan(si apre in una nuova finestra) e TenWise(si apre in una nuova finestra) nei Paesi Bassi, una collaborazione che fonde l’esperienza immunologica di Immundnz con la glicoproteomica LC-MS all’avanguardia di GlycoMScan e con l’estrazione della letteratura potenziata dall’intelligenza artificiale (IA) di TenWise. «Offriamo di tutto, dagli esperimenti sulle cellule immunitarie all’analisi avanzata dei glicopeptidi, passando per la bioinformatica predittiva: questo approccio integrato fa sì che i ricercatori non debbano mettere insieme servizi separati, poiché forniamo un flusso di lavoro completo», spiega Robert-Jan Lamers, coordinatore del progetto GLYSEC, nonché co-fondatore e direttore dell’azienda Immundnz Ltd. GLYSEC pone la biologia dei glicani al centro della scoperta dei farmaci, generando dati che possono essere interpretati direttamente al fine di identificare nuovi bersagli farmacologici e biomarcatori. Il servizio non si limita a produrre dati, ma li converte in informazioni utili che guidano lo sviluppo terapeutico.
Le tecnologie alla base di GLYSEC
Il flusso di lavoro nel campo della glicoimmunologia di GLYSEC ha inizio con la selezione delle cellule immunitarie di interesse, come le cellule dendritiche, i macrofagi, le cellule NK, le cellule T o le cellule B e il tipo di cellula preferita; una volta adattate le progettazioni sperimentali in collaborazione con i clienti, come istituti di ricerca o ospedali, si stabiliscono le co-colture e si testano i candidati farmaci avvalendosi della citometria a flusso e dei test immunologici multiplex. Quindi, i campioni vengono preparati per l’analisi di cromatografia liquida e spettrometria di massa ad alta risoluzione(si apre in una nuova finestra) al fine di generare spettri di massa dettagliati per una caratterizzazione precisa delle proteine glicosilate. GLYSEC integra i dati sperimentali con la bioinformatica predittiva avvalendosi di informazioni provenienti da banche dati proteomiche e glicaniche. Il servizio associa i profili di glicosilazione specifici a livello di sito generati a vie di segnalazione, metaboliti e malattie, raccogliendo i risultati in un rapporto che fornisce risposte precise alle domande biologiche originarie del cliente e orienta le strategie terapeutiche o diagnostiche da adottare.
Scoperte di grande impatto
L’approccio di GLYSEC è stato applicato in diverse aree patologiche, tra cui il cancro, le malattie infiammatorie e le patologie autoimmuni, sostenendo l’innovazione terapeutica e diagnostica. Il progetto ha già contribuito alla realizzazione di notevoli scoperte, come quelle citate di seguito. Nell’immunoterapia del cancro, la piattaforma ha rivelato che i modelli di zucchero sulle cellule immunitarie determinano la possibilità che queste attacchino i tumori o ne sostengano la crescita. Modificando le fasi di glicosilazione, i ricercatori sono riusciti a far sì che le cellule immunitarie entrassero in una modalità di lotta contro il cancro. Analogamente, per quanto concerne la ricerca sulle malattie autoimmuni, GLYSEC ha identificato le alterazioni dei glicani che innescano l’attivazione immunitaria indesiderata, fornendo bersagli per la fase iniziale di sviluppo dei farmaci: questi risultati dimostrano la potenza dell’integrazione della glicoimmunologia nella progettazione terapeutica e aprono nuove strade per l’elaborazione di interventi specifici per i pazienti.
Una progettazione più intelligente dei farmaci
Lo screening dei profili glicanici dei pazienti prima del trattamento può prevedere le risposte immunitarie, ridurre gli effetti avversi e migliorare l’efficacia, avvicinando la medicina di precisione alla realtà. La piattaforma accelera inoltre il processo di scoperta dei farmaci dando priorità ai bersagli dotati di un elevato potenziale traslazionale ed è in grado di favorire classi terapeutiche completamente nuove incentrate sulla modulazione dei glicani. Secondo Lamers: «GLYSEC rappresenta un cambiamento fondamentale nel modo in cui sviluppiamo le terapie.» In futuro, il team del progetto mira a istituire partnership con aziende farmaceutiche per integrare le conoscenze sulla glicosilazione nelle pipeline di farmaci. Il consorzio, che ha riunito Immundnz, GlycoMScan e TenWise, è stato co-finanziato dall’UE attraverso il programma Orizzonte Europa, dall’Agenzia per l’innovazione del Regno Unito (Innovate UK) e dall’Agenzia olandese per le imprese (RVO).