Reconstruire des circuits cérébraux grâce à la technologie des cellules souches
Avec le vieillissement de la population européenne, l’incidence des maladies neuro-dégénératives débilitantes et incurables a augmenté. Elles sont la première cause d’invalidité en Europe(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), affectant une personne sur trois, et les traitements actuels se limitent en grande partie à soulager les symptômes. Le projet NSC-Reconstruct(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) s’était fixé pour objectif de faire progresser la médecine régénérative afin de permettre la réparation des tissus cérébraux endommagés grâce à l’implantation de cellules neuronales issues de cellules souches. «Le remplacement des cellules neurales, basé sur les technologies des cellules souches et sur la reprogrammation cellulaire, est l’une des options thérapeutiques futures les plus prometteuses», explique la coordinatrice du projet, Elena Cattaneo, professeure de pharmacologie à l’université de Milan(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) en Italie. «Nous espérons que les traitements de régénération neuronale adaptés aux besoins de différentes maladies telles que la maladie de Parkinson (MP) ou la maladie de Huntington (MH) pourront un jour profiter aux millions de patients dans le monde.»
Contrer le rejet par le système immunitaire
Le projet combine plusieurs approches biotechnologiques innovantes, notamment l’ingénierie des cellules souches, la conception de vecteurs viraux, la chimiogénétique(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), la protéomique spatiale et l’imagerie avancée. Le projet a commencé par développer des protocoles pour transformer les cellules souches en neurones qui dégénèrent dans la MP ou la MH. Il s’agit notamment des neurones dopaminergiques du mésencéphale, des neurones à épines moyennes et des neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal. Afin de déterminer si ces cellules pourraient être correctement absorbées, une lignée de cellules souches appelée H9-Bi-DREADD a été développée. Celle-ci peut être activée ou désactivée par l’administration de molécules spécifiques. L’équipe a ainsi pu moduler l’activité du greffon après la transplantation. «Enfin, nous avons abordé la question du rejet par le système immunitaire, l’un des principaux défis de la médecine régénérative», explique Elena Cattaneo. «Pour ce faire, nous avons développé des cellules hypo-immunes génétiquement modifiées afin d’améliorer la survie du greffon.»
Médecine régénérative d’avant-garde
Le projet a généré plusieurs avancées(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) scientifiques et technologiques majeures dans le domaine de la médecine régénérative du cerveau. «Nous avons ainsi pu développer de nouveaux outils pour le contrôle de la qualité et la caractérisation des progéniteurs dopaminergiques dérivés de cellules souches», ajoute Elena Cattaneo. Ces éléments sont essentiels au développement de thérapies cellulaires pour des troubles tels que la MP. Deux de ces innovations ont déjà été commercialisées sous forme de kits: des panels de réactifs pour l’identification des progéniteurs dopaminergiques et un test de contrôle de la qualité pour la fabrication de cellules progénitrices dopaminergiques. Le projet a également généré plusieurs autres innovations importantes qui font actuellement l’objet d’une exploitation plus poussée. Il s’agit notamment d’une plateforme de microscopie pour l’analyse multiplexée de l’expression des protéines et d’un test conçu pour évaluer l’immunogénicité des greffes dérivées de cellules souches. Les avantages à long terme pour les patients vont au-delà de traitements qui ne font que soulager les symptômes, pour s’orienter vers des thérapies qui restaurent les fonctions neuronales perdues. «En remplaçant les neurones endommagés et en reconstruisant les circuits neuronaux, ces approches pourraient potentiellement améliorer les fonctions motrices et cognitives ainsi que la qualité de vie des patients», explique Elena Cattaneo.
Vers les premiers essais cliniques humains
Les prochaines étapes consistent à faire progresser les technologies les plus prometteuses vers une application clinique. Autre étape importante: la normalisation et la mise à l’échelle des protocoles de fabrication des cellules, notamment des systèmes robustes de contrôle de la qualité, afin de répondre aux exigences réglementaires pour une production de qualité clinique. «Nous devons poursuivre les travaux pour relever les principaux défis translationnels, notamment améliorer la survie des greffons, procéder à une intégration fonctionnelle dans les circuits neuronaux de l’hôte et réduire le rejet immunitaire», souligne Elena Cattaneo. «Les avancées telles que les lignées cellulaires hypo-immunes et les tests d’immunogénicité développés dans le cadre du projet joueront un rôle crucial à cet égard. En fin de compte, ces efforts ouvriront la voie aux premiers essais cliniques humains, qui permettront d’évaluer la sécurité et le potentiel thérapeutique de ces stratégies régénératrices.»
