Hirnschaltkreise mit Stammzelltechnologie rekonstruieren
Mit dem zunehmenden Alter der europäischen Bevölkerung steigt die Häufigkeit schwerwiegender und unheilbarer neurodegenerativer Erkrankungen. Sie bilden in Europa die Hauptursache von Behinderungen(öffnet in neuem Fenster) und betreffen jeden dritten Menschen, wobei sich die derzeitigen Behandlungen weitgehend auf die Linderung der Symptome beschränken. Die Arbeit des Projekts NSC-Reconstruct(öffnet in neuem Fenster) zielte auf Fortschritte in der regenerativen Medizin ab, sodass geschädigtes Hirngewebe mit aus Stammzellen gewonnenen implantierten neuronalen Zellen repariert werden kann. „Der Ersatz von Nervenzellen auf der Grundlage von Stammzelltechnologien und zellulärer Umprogrammierung ist eine der vielversprechendsten zukünftigen therapeutischen Optionen“, erklärt Projektkoordinatorin Elena Cattaneo, Professorin für Pharmakologie an der Universität Mailand(öffnet in neuem Fenster) in Italien. „Wir hoffen, dass neuronale Regenerationsbehandlungen, angepasst an die Bedürfnisse verschiedener Krankheiten wie der Parkinson- oder Huntington-Krankheit, eines Tages Millionen Patientinnen und Patienten weltweit erreichen könnten.“
Der Abstoßungsreaktion des Immunsystems entgegenwirken
Das Projektteam kombinierte mehrere innovative biotechnologische Ansätze, darunter Stammzellentechnik, virales Vektordesign, Chemogenetik(öffnet in neuem Fenster), räumliche Proteomik und fortgeschrittene Bildgebung. Im Verlauf des Projekts wurde mit der Entwicklung verbesserter Protokolle zur Umwandlung von Stammzellen in Neuronen begonnen, die bei der Parkinson- oder Huntington-Krankheit degenerieren. Darunter zählten dopaminerge Neuronen des Mittelhirns, mittelstachelige Neuronen und cholinerge Neuronen des basalen Vorderhirns. Um zu bewerten, ob diese Zellen erfolgreich aufgenommen werden können, wurde eine Stammzelllinie mit der Bezeichnung H9-Bi-DREADD entwickelt, die durch die Verabreichung spezifischer Moleküle aktivierbar oder deaktivierbar sein könnte. Somit konnte das Team die Transplantataktivität nach der Transplantation modulieren. „Zu guter Letzt befassten wir uns mit der Abstoßungsreaktion des Immunsystems, einer der größten Herausforderungen der regenerativen Medizin“, berichtet Cattaneo. „Zu diesem Zweck entwickelten wir genetisch veränderte hypoimmune Zellen, die das Überleben des Transplantats verbessern.“
Regenerative Medizin auf neuestem Stand der Technik
Die Projektarbeit ergab mehreren wichtige wissenschaftliche und technologische Fortschritte(öffnet in neuem Fenster) in der regenerativen Hirnmedizin. „Ein zentrales Ergebnis war die Entwicklung neuer Instrumente zur Qualitätskontrolle und Charakterisierung von aus Stammzellen gewonnenen dopaminergen Vorläufern“, fügt Cattaneo hinzu. Diese sind unerlässlich, um Zelltherapien für Krankheiten wie Morbus Parkinson entwickeln zu können. Zwei dieser Innovationen wurden bereits in Form von Sätzen vermarktet: Reagenzienpanels zur Identifizierung dopaminerger Vorläufer und ein Qualitätskontrollassay zur Anfertigung dopaminerger Vorläuferzellen. Es wurden außerdem mehrere weitere wichtige projekteigene Innovationen hervorgebracht, die gegenwärtig weiterverfolgt werden. Dazu zählt eine Mikroskopieplattform zur Multiplex-Proteinexpressionsanalyse und ein Assay zur Bewertung der Immunogenität von Stammzelltransplantaten. Die langfristigen Vorteile für die Patientinnen und Patienten schließen die Möglichkeit ein, von lediglich symptomlindernden Behandlungen zu Therapien überzugehen, mit denen verlorene neuronale Funktionen wiederhergestellt werden. „Durch Ersetzen geschädigter Neuronen und Rekonstruktion neuronaler Schaltkreise könnten diese Ansätze die motorischen und kognitiven Funktionen verbessern und die Lebensqualität der Betroffenen erheblich steigern“, erklärt Cattaneo.
Auf dem Weg zu ersten klinischen Versuchen am Menschen
Die nächsten Schritte umfassen die Weiterentwicklung der vielversprechendsten Technologien in Richtung klinische Anwendung. Ein weiterer wichtiger Schritt wird die Normung und Maßstabserweiterung von Zellherstellungsprotokollen sein, einschließlich robuster Qualitätskontrollsysteme, um die regulatorischen Anforderungen an die Produktion in klinischer Qualität zu erfüllen. „Wir müssen weiter daran arbeiten, die wichtigsten translationalen Herausforderungen zu meistern, etwa die Verbesserung des Transplantatüberlebens, die Gewährleistung der funktionellen Integration in die neuronalen Schaltkreise des Wirts und die Minimierung der Immunabstoßungsreaktion“, bekräftigt Cattaneo. „Fortschritte wie hypoimmune Zelllinien und Immunogenitätstests, die projektintern entwickelt wurden, werden hier eine wichtige Rolle spielen. Letztlich werden diese Bemühungen den Weg zu ersten klinischen Versuchen am Menschen bereiten, die zum Ziel haben, die Sicherheit und das therapeutische Potenzial dieser regenerativen Strategien zu evaluieren.“
