Découvrir la base moléculaire des métastases du cancer du pancréas
L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC pour «pancreatic ductal adenocarcinoma») est une forme mortelle de cancer et devrait devenir la deuxième cause de décès liés au cancer au cours de la prochaine décennie. Le taux de survie moyen sur cinq ans est inférieur à 10 %. La plupart des patients ont des métastases au moment du diagnostic, ce qui est la principale cause de décès. Les scientifiques ont déployé des efforts considérables pour découvrir la base génétique du PDAC, et les efforts internationaux de séquençage ont permis d’obtenir des informations clés. Pourtant, il n’a pas été possible de réaliser des études génétiques équivalentes pour les métastases, en partie à cause d’un manque de ressources tissulaires. Les chercheurs du projet PACA-MET, financé par le Conseil européen de la recherche(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), ont tenté de combler cette lacune en étudiant les bases génétiques et moléculaires des métastases. Le projet a utilisé des techniques avancées de séquençage et de criblage du génome pour découvrir les gènes et les voies qui conduisent aux métastases chez les souris. Les chercheurs ont ensuite validé les gènes nouvellement découverts à l’aide de cohortes de PDAC humains et d’études fonctionnelles chez la souris. Enfin, ils ont réalisé d’autres études mécanistiques approfondies afin d’identifier les réseaux moléculaires responsables de la formation de métastases dans le PDAC. «L’objectif principal de l’étude était de découvrir les facteurs de métastases de l’adénocarcinome canalaire pancréatique et d’étudier les mécanismes moléculaires de leur action», explique Roland Rad, professeur d’oncologie moléculaire et de génomique fonctionnelle à l’université technique de Munich. «La compréhension des principes de la progression du cancer et des métastases ouvre de nouvelles voies pour une détection et une thérapie précoces.»
Repenser les métastases du cancer du pancréas
Les résultats du projet suggèrent que la configuration moléculaire de la tumeur initiale pourrait déterminer les métastases dans le PDAC. «À quelques exceptions près, les tumeurs primaires et leurs métastases correspondantes présentaient des profils moléculaires très concordants», note Roland Rad. Cela pourrait avoir des implications importantes pour la stratification précoce du risque et l’intervention thérapeutique. L’équipe a également découvert(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) un interrupteur de métastases(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), dû à un déséquilibre des allèles à la suite d’une mutation spécifique d’un gène particulier, le KRAS. «Cette découverte établit un principe mécanique selon lequel les changements quantitatifs dans la signalisation oncogénique déterminent le comportement métastatique», déclare Roland Rad. «Il est important de noter que nos résultats non publiés indiquent que cet interrupteur de métastases commandé par la dose fonctionne dans de nombreux types de cancer, ce qui en fait un principe biologique très pertinent.»
De nouveaux facteurs de progression de la maladie
D’autres résultats non encore publiés ont mis en évidence des facteurs de progression de la maladie récemment découverts. Grâce à un criblage systématique, l’équipe a découvert une fonction antimétastatique inattendue et dépendante du contexte de l’aneuploïdie, un état qui se traduit par un nombre anormal de chromosomes. «Étant donné que l’aneuploïdie est largement considérée comme un moteur de la progression tumorale, cette observation remet en question les hypothèses établies et introduit une vision plus nuancée de l’instabilité chromosomique dans l’évolution du cancer», ajoute Roland Rad. «Les travaux mécanistiques en cours entendent définir les principes sous-jacents et les dépendances de ces observations.»
Favoriser des avancées scientifiques dans le monde entier
Au-delà des avancées conceptuelles, PACA-MET a généré un ensemble complet d’outils génétiques largement applicables, de plateformes de criblage, de méthodes informatiques ainsi que de modèles de maladies à base d’organismes et de cellules. «Ils ont été distribués à des centaines de laboratoires dans le monde entier et ont déjà permis de nombreuses découvertes importantes dans différentes disciplines, et leur impact devrait se poursuivre à l’avenir», note Roland Rad. «Ensemble, ils constituent une infrastructure durable et un moteur de découverte pour la communauté scientifique.» Les chercheurs étendent maintenant leurs analyses systématiques au-delà de la génétique, en intégrant plusieurs domaines de recherche et des approches d’IA avancées. «Nous nous attendons à d’autres découvertes fondamentales, qui contribueront au développement de stratégies thérapeutiques», déclare Roland Rad.
