Alla scoperta delle basi molecolari delle metastasi del cancro al pancreas
L’adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC) è una forma letale di cancro e si prevede che diventerà la seconda causa principale di morte per cancro entro il prossimo decennio. Il tasso di sopravvivenza medio a cinque anni è inferiore al 10 %. Al momento della diagnosi, la maggior parte dei pazienti presenta già metastasi, che rappresentano la principale causa di morte. Gli scienziati si sono impegnati a fondo per scoprire le basi genetiche del PDAC, e i progetti internazionali di sequenziamento hanno fornito alcune informazioni fondamentali. Eppure, non è stato possibile condurre studi di equivalenza genetica sulle metastasi, in parte a causa della mancanza di campioni di tessuto. I ricercatori del progetto PACA-MET, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra), hanno cercato di colmare questa lacuna, studiando le basi genetiche e molecolari delle metastasi. Il progetto ha utilizzato tecniche avanzate di sequenziamento e analisi genomiche per individuare i geni e i percorsi che determinano la metastasi nei topi. I ricercatori hanno quindi convalidato i geni appena scoperti confrontandoli con coorti di pazienti affetti da PDAC umano e studi funzionali sui topi. Infine, hanno condotto ulteriori studi meccanicistici approfonditi per identificare le reti molecolari responsabili della diffusione delle metastasi nel PDAC. «L’obiettivo principale dello studio era quello di individuare i fattori che favoriscono le metastasi dell’adenocarcinoma duttale pancreatico e di indagare i meccanismi molecolari alla base del loro funzionamento», spiega Roland Rad, professore di Oncologia molecolare e Genomica funzionale al Politecnico di Monaco. «Comprendere i meccanismi alla base della progressione del cancro e delle metastasi apre nuove strade per la diagnosi precoce e la terapia.»
Ripensare le metastasi del cancro al pancreas
I risultati del progetto suggeriscono che la configurazione molecolare del tumore primario possa determinare la metastasi nel PDAC. «Con poche eccezioni, i tumori primari e le relative metastasi hanno mostrato profili molecolari altamente concordanti», osserva Rad. Questo potrebbe avere importanti implicazioni per la stratificazione precoce del rischio e l’intervento terapeutico. Il team ha inoltre scoperto(si apre in una nuova finestra) un interruttore «metastatico»(si apre in una nuova finestra), dovuto a uno squilibrio tra gli alleli a seguito di una specifica mutazione di un gene specifico, il KRAS. «Questa scoperta stabilisce un principio meccanicistico secondo cui i cambiamenti quantitativi nella segnalazione oncogenica determinano il comportamento metastatico», afferma Rad. «È importante sottolineare che i nostri risultati, ancora inediti, indicano che questo meccanismo di attivazione delle metastasi, legato al dosaggio, è presente in diversi tipi di tumore, il che lo rende un principio biologico di ampia rilevanza.»
Nuovi fattori che influenzano la progressione della malattia
Altri risultati, ancora inediti, hanno messo in luce nuovi fattori che influenzano la progressione della malattia. Grazie a uno screening sistematico, il team ha scoperto una funzione antimetastatica inaspettata e dipendente dal contesto dell’aneuploidia, una condizione che comporta un numero anomalo di cromosomi. «Dato che l’aneuploidia è ampiamente considerata un fattore determinante nella progressione tumorale, questa osservazione mette in discussione le ipotesi consolidate e introduce una visione più sfumata dell’instabilità cromosomica nell’evoluzione del cancro», aggiunge Rad. «Il lavoro meccanicistico attualmente in corso mira a definire i principi e le relazioni alla base di queste osservazioni.»
Promuovere il progresso scientifico in tutto il mondo
Oltre ai progressi concettuali, PACA-MET ha prodotto una serie completa di strumenti genetici di ampia applicabilità, piattaforme di screening, metodi computazionali e modelli di malattia a livello cellulare e di organismi. «Questi sono stati distribuiti a centinaia di laboratori in tutto il mondo e hanno già permesso numerose scoperte importanti in diversi ambiti, con un impatto che si prevede continuerà anche in futuro», osserva Rad. «Insieme, costituiscono una risorsa infrastrutturale duratura e un motore di ricerca per la comunità scientifica.» I ricercatori stanno ora estendendo le loro analisi sistematiche oltre la genetica, integrando diversi campi di ricerca e approcci avanzati di intelligenza artificiale. «Ci aspettiamo ulteriori scoperte fondamentali, che forniranno le basi per lo sviluppo di strategie terapeutiche», afferma Rad.
