Nuovi indizi sui fattori scatenanti e sulla progressione della sclerosi multipla
La sclerosi multipla (SM), una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale, porta a una disabilità progressiva e incurabile, che comprende disturbi fisici e cognitivi e affaticamento. Gli attuali trattamenti per la SM agiscono ampiamente sul sistema immunitario. Ma la malattia è scatenata da fattori ambientali in individui geneticamente predisposti, secondo la coordinatrice del progetto Maja Jagodic(si apre in una nuova finestra), professoressa di Neuroinfiammazione del Dipartimento di Neuroscienze Cliniche del Karolinska Institute(si apre in una nuova finestra) di Stoccolma. Jagodic svolge ricerche sulla regolazione epigenetica nelle persone con SM. Ha identificato marcatori epigenetici dell’attività e della progressione della malattia basati sulla metilazione del DNA, che inibisce l’espressione di geni specifici. «I meccanismi epigenetici, che regolano l’espressione genica senza intaccare il codice genetico, mediano i processi che causano la SM», spiega l’esperta. «Questi sono gli strati di regolazione nelle cellule che integrano tutti i segnali, dalle esposizioni ambientali, dai segnali esterni e dalle variazioni genetiche nel corpo. Quindi, possiamo usarli per capire cosa va storto.» Altri gruppi del Karolinska si sono concentrati sulle complesse interazioni tra fattori genetici e non genetici nella SM nell’ambito del progetto MultipleMS(si apre in una nuova finestra), finanziato dall’UE. Ma Jagodic sottolinea l’importanza di comprendere i meccanismi molecolari di queste complesse interazioni studiando i marchi epigenetici. La prof.ssa pone l’accento sul potenziale sviluppo di nuovi trattamenti modificando artificialmente gli stati epigenetici anomali.
Un fattore scatenante virale per la SM
Il progetto Epi4MS, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra), ha trovato prove che il virus di Epstein-Barr(si apre in una nuova finestra) (EBV), un comune agente patogeno, agisce come fattore scatenante della SM abbattendo la tolleranza immunitaria. Si tratta della capacità dell’organismo di distinguere tra gli invasori estranei e i propri tessuti. Con una scoperta rivoluzionaria, il team ha scoperto che un certo tipo di cellule immunitarie è cross-reattivo. Queste cellule possono riconoscere sia l’EBV, implicato nello scatenamento della SM, sia le proteine cerebrali, causando danni. «Il livello di questa cross-reattività è più alto di quanto ci si aspettasse», aggiunge Jagodic. «Queste cellule sono più aggressive e più infiammatorie. E hanno modificato il loro epigenoma, in modo da poter migrare meglio verso il tessuto cerebrale.»
La progressione della SM è guidata da processi cerebrali
In passato si pensava che la SM avesse due fasi distinte: la disregolazione immunitaria iniziale, seguita dalla neurodegenerazione. I ricercatori hanno scoperto che i processi neurodegenerativi iniziano molto prima e sono guidati da processi che avvengono nel tessuto bersaglio, il cervello. «Abbiamo osservato un invecchiamento biologico epigenetico accelerato nelle persone che ne sono affette», afferma Jagodic. Il progetto ha anche rivelato che le microglia (le cellule immunitarie che mantengono la salute del cervello) perdono la loro capacità di eliminare i detriti cellulari, portando alla progressiva neurodegenerazione. Il team ha utilizzato modelli animali per modificare la capacità del cervello di riprendersi da un insulto infiammatorio. «L’obiettivo è potenziare la capacità riparativa e rigenerativa delle microglia e bersagliare la fase progressiva della malattia», osserva l’esperta. «Sia le aziende farmaceutiche che il mondo accademico stanno cercando di sviluppare diversi tipi di vaccini contro l’EBV, potenzialmente in grado di prevenire la SM. Ma c’è davvero un bisogno insoddisfatto (per chi ha già la malattia e sta entrando nel secondo stadio di progressione) legato ai meccanismi che avvengono nel cervello.»
Nuove metodologie e strumenti
«Le cellule patogene in questo tipo di malattia sono molto rare. Inoltre, migrano verso il cervello che non è facilmente accessibile. Quindi abbiamo un materiale molto limitato da studiare», spiega Jagodic. Misurare i cambiamenti epigenetici in campioni clinici rari è una sfida. Stabilire il loro impatto funzionale sull’espressione genica e sui fenotipi cellulari è ancora più difficile. Sono necessarie nuove metodologie per migliorare la mappatura dei marchi epigenetici e dei diversi tipi di modifiche, nonché strumenti per modificarli artificialmente e studiarne le conseguenze.