Piéger les bactéries pour lutter contre les infections
Chaque année, les bactéries Shigella sont à l’origine d’environ 160 millions de cas de maladie dans le monde. Une fois à l’intérieur des cellules humaines, ces agents pathogènes échappent à de nombreuses défenses immunitaires conventionnelles, ce qui les rend difficiles à éliminer et contribue au problème croissant de la résistance aux antimicrobiens. Le projet ENTRAPMENT, financé par le CER(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), a mis en lumière un allié inattendu dans la lutte contre ces bactéries intracellulaires: les septines(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Il s’agit d’un composant peu étudié du squelette interne de la cellule, capable de piéger physiquement les microbes envahisseurs et de les marquer en vue de leur destruction.
Un nouveau rôle pour le cytosquelette de la cellule hôte
Les septines sont des protéines formant des filaments, essentiellement connues pour leur rôle dans la division cellulaire. Avant le projet ENTRAPMENT, nous ne savions que peu de choses sur leur contribution à l’immunité. Le projet(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) a radicalement changé cette vision en démontrant que les septines agissent comme un système de défense actif contre les infections bactériennes. «Lorsque des agents pathogènes humains importants, comme Shigella, franchissent la membrane cellulaire et se déplacent dans le cytosol, les septines reconnaissent et piègent les bactéries en phase de réplication active dans des structures en forme de cage», explique le chercheur principal, Serge Mostowy. Le piégeage dans ces cages de septines limite la réplication et la dissémination des bactéries, agissant ainsi comme un facteur déterminant structurel de la défense de l’hôte qui s’ajoute aux défenses immunitaires conventionnelles. Parallèlement, elles mobilisent le processus de recyclage intracellulaire appelé autophagie, permettant ainsi aux cellules infectées d’éliminer les agents pathogènes piégés. Cette découverte montre que le cytosquelette offre davantage qu’un cadre structurel. Elle le révèle comme un acteur direct de l’immunité cellulaire autonome, c’est-à-dire la capacité des cellules individuelles à se défendre contre les microbes envahisseurs.
L’immunité redéfinie
Pour étudier l’étendue des rôles des septines dans l’immunité cellulaire, les chercheurs ont utilisé des larves de poisson-zèbre transparentes afin d’observer les infections bactériennes et les réponses immunitaires à l’intérieur d’organismes vivants avec une résolution exceptionnelle. Contrairement aux modèles mammifères conventionnels, le poisson-zèbre reproduit fidèlement les étapes clés de l’infection à Shigella tout en permettant la visualisation en temps réel des interactions entre les bactéries et les cellules immunitaires. Ces expériences ont été associées à des expériences de reconstitution in vitro(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) et à la microscopie assistée par IA(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) afin de comprendre comment les cages de septines s’assemblent et fonctionnent. Au-delà de la biologie des septines, les chercheurs ont également mis au jour de nouveaux mécanismes impliqués dans la formation de l’immunité innée et identifié des facteurs contribuant au succès remarquable de Shigella en tant qu’agent pathogène humain. En outre, ils ont mis en évidence une variabilité complexe entre les cellules hôtes individuelles et les populations bactériennes au cours de l’infection. «Nous avons découvert que les septines piègent les bactéries cytosoliques en se basant sur des signaux biophysiques comme la courbure de la cellule bactérienne, tout en les ciblant simultanément pour les détruire par autophagie. Le cytosquelette agit donc lui-même comme une arme antibactérienne directe», souligne Serge Mostowy.
Vers de nouveaux traitements antimicrobiens
De plus, ENTRAPMENT a démontré que les septines jouent un rôle plus large dans l’immunité qu’on ne le pensait. L’étude a mis en évidence des fonctions inattendues dans le développement des cellules sanguines et la mort cellulaire inflammatoire, montrant que l’architecture cellulaire et la signalisation immunitaire agissent de concert pour éliminer les agents pathogènes intracellulaires. En révélant comment les cellules piègent et éliminent physiquement les bactéries, le projet a fait de l’immunité médiée par les septines un nouveau domaine de recherche. Étant donné que les cages de septines reconnaissent les propriétés physiques fondamentales des cellules bactériennes, elles pourraient être moins vulnérables à l’émergence d’une résistance aux antimicrobiens que les antibiotiques conventionnels. Cette analyse ouvre des perspectives prometteuses pour la mise au point de traitements qui renforcent les défenses propres à l’organisme plutôt que de cibler directement les bactéries. «Nos découvertes font du cytosquelette à septines une cible thérapeutique légitime pouvant contribuer à lutter contre les infections résistantes aux antibiotiques», conclut Serge Mostowy.
