Intrappolare i batteri per combattere le infezioni
Ogni anno, i batteri del genere Shigella causano circa 160 milioni di casi di malattia in tutto il mondo. Una volta entrati nelle cellule umane, questi agenti patogeni eludono molte delle difese immunitarie convenzionali, rendendo difficile la loro eliminazione e contribuendo al crescente problema della resistenza agli antimicrobici. Il progetto ENTRAPMENT, finanziato dal CER(si apre in una nuova finestra), ha individuato un alleato inaspettato nella lotta contro questi batteri intracellulari: le septine(si apre in una nuova finestra). Si tratta di una componente poco studiata dello scheletro interno della cellula, in grado di intrappolare fisicamente i microbi invasori e di contrassegnarli per la distruzione.
Un nuovo ruolo per il citoscheletro della cellula ospite
Le septine sono proteine che formano filamenti, note soprattutto per il loro ruolo nella divisione cellulare. Prima di ENTRAPMENT, si sapeva ben poco sul loro contributo al sistema immunitario. Il progetto(si apre in una nuova finestra) ha stravolto radicalmente questa visione, dimostrando che le septine fungono da sistema di difesa attivo contro le infezioni batteriche. «Quando importanti agenti patogeni umani, come la Shigella, penetrano nella membrana cellulare e si spostano nel citosol, le septine riconoscono e intrappolano i batteri in fase di replicazione attiva all’interno di strutture simili a gabbie», spiega il ricercatore principale, Serge Mostowy. L’intrappolamento nella gabbia di septine limita la replicazione e la diffusione dei batteri, fungendo da determinante strutturale della difesa dell’ospite che integra le difese immunitarie convenzionali. Allo stesso tempo, sfruttano il processo di riciclaggio intracellulare noto come autofagia, che consente alle cellule infette di eliminare gli agenti patogeni intrappolati. Questa scoperta dimostra che il citoscheletro svolge una funzione che va oltre quella di semplice struttura portante. Rivela infatti che esso partecipa direttamente all’immunità autonoma delle cellule, ovvero alla capacità delle singole cellule di difendersi dai microbi invasori.
Una nuova definizione di immunità
Per studiare l’ampiezza dei ruoli delle septine nell’immunità cellulare, i ricercatori hanno utilizzato larve trasparenti di zebrafish, che hanno permesso loro di osservare le infezioni batteriche e le risposte immunitarie all’interno di organismi viventi con una risoluzione eccezionale. A differenza dei modelli convenzionali basati sui mammiferi, il pesce zebra riproduce fedelmente le fasi chiave dell’infezione da Shigella, consentendo al contempo la visualizzazione in tempo reale delle interazioni tra batteri e cellule immunitarie. Questi esperimenti sono stati integrati con esperimenti di ricostituzione in vitro(si apre in una nuova finestra) e con la microscopia assistita dall’intelligenza artificiale(si apre in una nuova finestra) per svelare in che modo si formano e come funzionano le gabbie di septina. Oltre alla biologia delle septine, i ricercatori hanno anche scoperto nuovi meccanismi coinvolti nella regolazione del sistema immunitario innato e hanno identificato i fattori che contribuiscono al notevole successo della Shigella come agente patogeno umano. Hanno inoltre documentato una complessa variabilità tra le singole cellule ospiti e le popolazioni batteriche nel corso dell’infezione. «Abbiamo scoperto che le septine intrappolano i batteri citosolici sulla base di segnali biofisici quali la curvatura della cellula batterica, indirizzandoli al contempo verso la distruzione autofagica. «Ciò indica che il citoscheletro stesso funge da arma antibatterica diretta», sottolinea Mostowy.
Verso nuove terapie antimicrobiche
ENTRAPMENT ha inoltre dimostrato che le septine svolgono un ruolo più ampio nel sistema immunitario rispetto a quanto si ritenesse in precedenza. Lo studio ha individuato funzioni inaspettate nello sviluppo delle cellule ematiche e nella morte cellulare infiammatoria, dimostrando che l’architettura cellulare e la segnalazione immunitaria operano in sinergia per eliminare i patogeni intracellulari. Svelando il modo in cui le cellule intrappolano fisicamente ed eliminano i batteri, il progetto ha individuato nell’immunità mediata dalle septine una nuova frontiera della ricerca. Poiché le gabbie di septina riconoscono le proprietà fisiche fondamentali delle cellule batteriche, potrebbero essere meno vulnerabili all’insorgere della resistenza antimicrobica rispetto agli antibiotici convenzionali. Ciò apre prospettive promettenti per lo sviluppo di terapie che rafforzino le difese dell’organismo stesso, anziché agire direttamente sui batteri. «Le nostre scoperte indicano il citoscheletro di septine come un valido bersaglio terapeutico in grado di contribuire alla lotta contro le infezioni resistenti agli antibiotici», conclude Mostowy. Oltre alla biologia delle septine, i ricercatori hanno anche scoperto nuovi meccanismi coinvolti nella regolazione del sistema immunitario innato e hanno identificato i fattori che contribuiscono al notevole successo della Shigella come agente patogeno umano. Hanno inoltre documentato una complessa variabilità tra le singole cellule ospiti e le popolazioni batteriche nel corso dell’infezione. «Abbiamo scoperto che le septine intrappolano i batteri citosolici sulla base di segnali biofisici quali la curvatura della cellula batterica, indirizzandoli al contempo verso la distruzione autofagica. «Ciò indica che il citoscheletro stesso funge da arma antibatterica diretta», sottolinea Mostowy. Questi strumenti potrebbero essere utilizzati dai ricercatori per approfondire una serie di questioni che esulano dall’ambito di questo progetto e per accelerare la valutazione di nuovi farmaci. Grazie al supporto di strategie terapeutiche più personalizzate, gli strumenti CoManD potrebbero migliorare gli esiti per i pazienti affetti da una delle forme di linfoma più aggressive. In prospettiva, il consorzio prevede di avviare nel 2026 uno studio di fase IIb su scala più ampia, grazie ai finanziamenti appena ottenuti. Lo sviluppo clinico dovrebbe proseguire fino al 2027 e i risultati dello studio sono attesi per il 2028. I prossimi passi consisteranno nel potenziare il processo affinché sia affidabile anche su scala industriale. L’elenco dei potenziali utenti finali è piuttosto ampio, vista la domanda di motori elettrici: come sottolinea Busch, è probabile che ce ne siano centinaia per questi motori, ad esempio per controllare il posizionamento di un sedile in un’automobile di lusso. «Semplicemente cambiando il materiale, possiamo ridurre il consumo energetico di una vasta gamma di motori elettrici di uso quotidiano e, in ultima analisi, aumentare l’autonomia di dispositivi come i monopattini elettrici o i droni», afferma.
