Bakterien in Käfigen zur Bekämpfung von Infektionen
Jedes Jahr verursachen Shigella-Bakterien weltweit schätzungsweise 160 Millionen Krankheitsfälle. Sobald sie in menschliche Zellen eingedrungen sind, umgehen diese Erreger viele herkömmliche Abwehrmechanismen des Immunsystems, wodurch sie schwer zu beseitigen sind und zu einer wachsenden Herausforderung der Antibiotikaresistenz beitragen. Das vom Europäischen Forschungsrat, ERC(öffnet in neuem Fenster) geförderte Projekt ENTRAPMENT hat einen unerwarteten Verbündeten im Kampf gegen diese intrazellulären Bakterien aufgedeckt: die Septine(öffnet in neuem Fenster). Dabei handelt es sich um einen bislang wenig erforschten Bestandteil des zellulären Skeletts, der eindringende Mikroben physisch einfangen und zur Vernichtung markieren kann.
Eine neue Rolle für das Zytoskelett der Wirtszelle
Septine sind filamentbildende Proteine, die vor allem für ihre Rolle bei der Zellteilung bekannt sind. Vor dem Projekt ENTRAPMENT war über ihren Beitrag zur Immunität nur wenig bekannt. Das Projekt(öffnet in neuem Fenster) hat diese Sichtweise grundlegend verändert, indem es nachweisen konnte, dass Septine als aktives Abwehrsystem gegen bakterielle Infektionen fungieren. „Wenn wichtige menschliche Krankheitserreger wie Shigella die Zellmembran durchbrechen und sich durch das Zytosol bewegen, erkennen Septine die sich aktiv vermehrenden Bakterien und schließen diese in käfigartigen Strukturen ein“, erklärt der Projektleiter Serge Mostowy. Die Einschließung in Septin-Käfige hemmt die Vermehrung und Ausbreitung der Bakterien und wirkt als struktureller Faktor der Wirtsabwehr, der die herkömmlichen Immunabwehrmechanismen ergänzt. Gleichzeitig aktivieren sie den als Autophagie bekannten intrazellulären Recyclingprozess, wodurch infizierte Zellen die eingeschlossenen Krankheitserreger eliminieren können. Die Entdeckung weist dem Zytoskelett eine Rolle zu, welche über die eines bloßen strukturellen Gerüsts hinausgeht. Sie offenbart es als direkten Teilnehmer an der zellautonomen Immunität, der Fähigkeit der einzelnen Zellen, sich gegen eindringende Mikroben zu verteidigen.
Immunität neu definiert
Um das gesamte Spektrum der Septin-Funktionen in der zellulären Immunität zu untersuchen, setzten die Forschenden transparente Zebrafischlarven ein, wodurch sie bakterielle Infektionen und Immunreaktionen im Inneren lebender Organismen mit außergewöhnlicher Auflösung beobachten konnten. Im Gegensatz zu herkömmlichen Säugetiermodellen bilden Zebrafische die Schlüsselstadien einer Shigella-Infektion originalgetreu nach und ermöglichen gleichzeitig die Echtzeit-Visualisierung der Wechselwirkungen zwischen Bakterien und Immunzellen. Diese Experimente wurden mit In-vitro-Rekonstitutionsversuchen(öffnet in neuem Fenster) und KI-gestützter Mikroskopie(öffnet in neuem Fenster) kombiniert, um aufzudecken, wie sich Septin-Käfige zusammenbauen und funktionieren. Über die Septin-Biologie hinaus entdeckten die Forschenden zudem neue Mechanismen, die an der Ausbildung des angeborenen Immunsystems beteiligt sind, und identifizierten Faktoren, die zum bemerkenswerten Erfolg von Shigella als humanpathogenem Erreger beitragen. Zudem dokumentierten sie komplexe Variabilitäten zwischen einzelnen Wirtszellen und Bakterienpopulationen während der Infektion. „Wir haben entdeckt, dass Septine zytosolische Bakterien anhand biophysikalischer Signale wie der Krümmung der Bakterienzelle einfangen und sie gleichzeitig für die autophagische Zerstörung kennzeichnen. Dies deutet darauf hin, dass das Zytoskelett selbst als direkte antibakterielle Waffe fungiert“, hebt Mostowy hervor.
Auf dem Weg zu neuen antimikrobiellen Therapien
Darüber hinaus zeigte die ENTRAPMENT-Studie, dass Septine eine umfassendere Rolle im Immunsystem spielen als bislang angenommen. Die Studie identifizierte unerwartete Funktionen bei der Entwicklung von Blutzellen und beim zellulären Zelltod infolge von Entzündungen und zeigte, dass die zelluläre Architektur und die Immunsignale Hand in Hand wirken, um intrazelluläre Krankheitserreger zu eliminieren. Durch die Aufdeckung, wie Zellen Bakterien physikalisch einfangen und eliminieren, hat das Projekt die Septin-vermittelte Immunität als neues Forschungsgebiet etabliert. Da Septin-Käfige grundlegende physikalische Eigenschaften von Bakterienzellen erkennen, sind sie möglicherweise weniger anfällig für die Entstehung antimikrobieller Resistenzen als herkömmliche Antibiotika. Dies eröffnet vielversprechende Wege für die Entwicklung von Therapien, die die körpereigenen Abwehrkräfte stärken, anstatt direkt auf Bakterien abzuzielen. „Unsere Entdeckungen machen das Septin-Zytoskelett zu einem legitimen therapeutischen Ziel, das zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Infektionen beitragen kann“, so Mostowy zusammenfassend. Über die Septin-Biologie hinaus entdeckten die Forschenden zudem neue Mechanismen, die an der Ausbildung des angeborenen Immunsystems beteiligt sind, und identifizierten Faktoren, die zum bemerkenswerten Erfolg von Shigella als humanpathogenem Erreger beitragen. Zudem dokumentierten sie komplexe Variabilitäten zwischen einzelnen Wirtszellen und Bakterienpopulationen während der Infektion. „Wir haben entdeckt, dass Septine zytosolische Bakterien anhand biophysikalischer Signale wie der Krümmung der Bakterienzelle einfangen und sie gleichzeitig für die autophagische Zerstörung kennzeichnen. Dies deutet darauf hin, dass das Zytoskelett selbst als direkte antibakterielle Waffe fungiert“, hebt Mostowy hervor. Diese Instrumente könnten von Forschungsteams angewandt werden, um eine Reihe von Fragestellungen zu untersuchen, die über dieses Projekt hinausgehen, und um die Bewertung neuartiger Wirkstoffe zu beschleunigen. Mit der Unterstützung stärker personalisierter Behandlungsstrategien könnten die CoManD-Werkzeuge die Behandlungsergebnisse für Patientinnen und Patienten mit einer der aggressivsten Formen von Lymphomen verbessert werden. Mit Blick in die Zukunft plant das Konsortium, im Jahr 2026 eine größere Phase-IIb-Studie zu starten, unterstützt durch neu gesicherte Finanzmittel. Die klinische Entwicklung wird voraussichtlich bis 2027 andauern; Studienergebnisse werden 2028 erwartet. Zu den nächsten Schritten zählt die Maßstabserweiterung des Prozesses, damit er auch im industriellen Maßstab zuverlässig funktioniert. Angesichts der Nachfrage nach Elektromotoren ist die Liste für den potenziellen Endverbrauch ziemlich lang. Wie Busch betont, gibt es wahrscheinlich Hunderte derartiger Motoren, beispielsweise zur Einstellung der Sitzposition in einem Wagen der Luxusklasse. „Allein durch einen Materialwechsel können wir den Energieverbrauch bei einer ganzen Palette von Elektromotoren des täglichen Gebrauchs senken und letztlich die Reichweite von Geräten wie Elektrorollern oder Drohnen verlängern“, berichtet er.
