Uwięzienie bakterii jako sposób na zwalczanie infekcji
Szacuje się, że każdego roku bakterie z rodzaju Shigella są przyczyną około 160 milionów przypadków zachorowań na całym świecie. Po przedostaniu się do ludzkich komórek patogeny te omijają wiele konwencjonalnych mechanizmów obronnych układu odpornościowego, co utrudnia ich eliminację i przyczynia się do narastającego problemu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. Projekt ENTRAPMENT, finansowany przez ERBN(odnośnik otworzy się w nowym oknie), ujawnił nieoczekiwanego sojusznika w walce z tymi bakteriami wewnątrzkomórkowymi: białka septynowe(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Są to słabo zbadane elementy szkieletu wewnętrznego komórki, które mogą fizycznie uwięzić atakujące mikroorganizmy i oznaczyć je do zniszczenia.
Nowa rola cytoszkieletu komórek gospodarza
Septiny to białka tworzące włókna, znane przede wszystkim ze swojej roli w podziale komórek. Przed rozpoczęciem realizacji projektu ENTRAPMENT niewiele wiadomo było o ich udziale w procesach odpornościowych. Projekt(odnośnik otworzy się w nowym oknie) zasadniczo zmienił ten pogląd, wykazując, że septyny działają jako aktywny system obronny przed infekcjami bakteryjnymi. „Kiedy ważne patogeny ludzkie, takie jak Shigella, przebijają błonę komórkową i przemieszczają się przez cytosol, septyny rozpoznają i uwięzią aktywnie namnażające się bakterie w strukturach przypominających klatki”, wyjaśnia główny badacz Serge Mostowy. Uwięzienie w klatkach septynowych ogranicza replikację i rozprzestrzenianie się bakterii oraz działa jako strukturalny czynnik obrony gospodarza, który uzupełnia konwencjonalne mechanizmy odpornościowe. Jednocześnie septyny uruchamiają wewnątrzkomórkowy proces odzyskiwania znany jako autofagia, który umożliwia zainfekowanym komórkom eliminację uwięzionych patogenów. Zgodne z tym odkryciem, znaczenie cytoszkieletu wykracza poza rolę strukturalnej ramy. Jest on bezpośrednim uczestnikiem odporności autonomicznej komórek, czyli zdolności poszczególnych komórek do obrony przed atakującymi mikroorganizmami.
Nowe spojrzenie na odporność
Aby zbadać zakres ról septyn w odporności komórkowej, naukowcy wykorzystali przezroczyste larwy danio pręgowanego, co pozwoliło im obserwować infekcje bakteryjne i reakcje immunologiczne wewnątrz żywych organizmów z wyjątkowo wysoką rozdzielczością. W odróżnieniu od konwencjonalnych modeli ssaków danio pręgowany wiernie odtwarza kluczowe etapy zakażenia bakterią Shigella, umożliwiając jednocześnie wizualizację w czasie rzeczywistym interakcji między bakteriami a komórkami odpornościowymi. Eksperymenty te połączono z rekonstytucją in vitro(odnośnik otworzy się w nowym oknie) oraz mikroskopią wspomaganą sztuczną inteligencją(odnośnik otworzy się w nowym oknie), aby odkryć, w jaki sposób tworzą się i funkcjonują klatki septynowe. Poza biologią septyn naukowcy odkryli również nowe mechanizmy związane z kształtowaniem się odporności wrodzonej oraz zidentyfikowali czynniki przyczyniające się do niezwykłego sukcesu Shigella jako patogenu atakującego człowieka. Udokumentowali także złożoną zmienność między poszczególnymi komórkami gospodarza a populacjami bakterii w trakcie infekcji. „Ustaliliśmy, że septyny uwięziły bakterie w cytosolu na podstawie sygnałów biofizycznych, takich jak krzywizna komórki bakteryjnej, a jednocześnie kierują je do zniszczenia w procesie autofagii. Wskazuje to, że sam cytoszkielet działa jako bezpośrednia broń przeciwbakteryjna”, podkreśla Mostowy.
W kierunku stworzenia nowych terapii przeciwbakteryjnych
Ponadto zespół ENTRAPMENT wykazał, że septyny odgrywają w odporności szerszą rolę, niż wcześniej sądzono. W badaniu zidentyfikowano nieznane wcześniej funkcje związane z rozwojem komórek krwi i apoptozą komórek zapalnych, wykazując, że architektura komórkowa i sygnalizacja immunologiczna współdziałają w celu eliminacji patogenów wewnątrzkomórkowych. Odkrywając, w jaki sposób komórki fizycznie uwięziły i eliminują bakterie, projekt przyczyniły się do stworzenia nowej dziedziny badań poświęconej odporności, w której pośredniczą septyny. Ponieważ klatki septynowe rozpoznają podstawowe właściwości fizyczne komórek bakteryjnych, mogą w mniejszym stopniu ulegać osłabieniu w związku z pojawieniem się oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe niż konwencjonalne antybiotyki. Otwiera to obiecujące perspektywy opracowywania terapii wzmacniających własne mechanizmy obronne organizmu zamiast bezpośrednio atakować bakterie. „Nasze odkrycia wskazują na cytoszkielet septynowy jako uzasadniony cel terapeutyczny, który może pomóc w zwalczaniu zakażeń opornych na antybiotyki”, podsumowuje Mostowy. Poza biologią septyn naukowcy odkryli również nowe mechanizmy związane z kształtowaniem się odporności wrodzonej oraz zidentyfikowali czynniki przyczyniające się do niezwykłego sukcesu Shigella jako patogenu atakującego człowieka. Udokumentowali także złożoną zmienność między poszczególnymi komórkami gospodarza a populacjami bakterii w trakcie infekcji. „Ustaliliśmy, że septyny uwięziły bakterie w cytosolu na podstawie sygnałów biofizycznych, takich jak krzywizna komórki bakteryjnej, a jednocześnie kierują je do zniszczenia w procesie autofagii. Wskazuje to, że sam cytoszkielet działa jako bezpośrednia broń przeciwbakteryjna”, podkreśla Mostowy. Naukowcy będą mogli wykorzystać te narzędzia w celu zbadania szeregu zagadnień wykraczających poza zakres projektu i przyspieszenia oceny nowych leków. Dzięki wspieraniu spersonalizowanych strategii leczenia narzędzia opracowane w ramach projektu CoManD mogą poprawić wyniki leczenia pacjentów cierpiących na jedną z najbardziej agresywnych postaci chłoniaka. W dalszej perspektywie konsorcjum planuje uruchomienie szerszego badania fazy IIb w 2026 roku, korzystając ze wsparcia pozyskanego w ramach nowej rundy finansowania. Oczekuje się, że prace kliniczne będą kontynuowane do 2027 roku, a wyniki badań zostaną opublikowane w 2028 roku. Dalsze prace będą polegały na rozszerzeniu skali procesu, aby uzyskać niezawodną produkcję na skalę przemysłową. Lista potencjalnych użytkowników końcowych jest długa, biorąc pod uwagę zapotrzebowanie na silniki elektryczne. Jak zauważa Busch, przykładowy luksusowy samochód może wykorzystywać wiele takich silników do ustawiania foteli kierowcy i pasażerów. „Wystarczy zmienić surowiec, aby zmniejszyć zużycie energii całej gamy silników elektrycznych stosowanych na co dzień. W praktyce może oznaczać to na przykład zwiększenie zasięgu hulajnóg elektrycznych czy dronów”, mówi.
