El caos da lugar al orden durante el desarrollo de la retina
La mayoría de las neuronas se originan lejos del lugar que ocuparán finalmente. Para crear un sistema nervioso funcional, estas células deben desplazarse por el tejido y, una vez en su destino, establecer las conexiones necesarias. En la retina, así como en otras regiones del encéfalo en desarrollo, las neuronas también deben organizarse en capas diferenciadas a través de la laminación neuronal. Hasta ahora se sabía poco sobre cómo se produce este proceso en la retina. La mayor parte de la investigación se había centrado en la corteza cerebral, sobre todo en las células que migran y no en el tejido circundante. El ambicioso proyecto makingtheretina, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, supuso un gran avance en la comprensión de cómo se forma la retina. Durante sus seis años y medio de duración, su equipo combinó técnicas avanzadas de imagenología y herramientas de distintas disciplinas para el control dinámico preciso de la laminación neuronal a pesar del aparente caos del «tráfico» de neuronas.
Observación prolongada de la retina del pez cebra mediante microscopía de lámina de luz
El pez cebra es un modelo animal bien establecido y muy adecuado para estudiar la laminación. Su pequeño tamaño y transparencia facilitan la observación; además, se desarrolla rápidamente y su retina es relativamente accesible en comparación con otras regiones del sistema nervioso central. «El uso de la microscopía de lámina de luz durante periodos prolongados nos permitió observar la migración celular y la laminación en embriones del pez cebra», comenta la investigadora principal, Caren Norden, que desarrolló parte de su labor en el Instituto Gulbenkian de Medicina Molecular(se abrirá en una nueva ventana) antes de incorporarse a la Universidad de Cambridge. Esta técnica poco invasiva ilumina cada vez un único plano fino de tejido, lo que permite mantener los embriones en buen estado durante varios días. El trabajo experimental se completó con la participación de especialistas en informática y modelización teórica, que emplearon programas de análisis automatizado, herramientas predictivas de aprendizaje automático y modelos teóricos del comportamiento celular. «Gracias a las herramientas de análisis desarrolladas específicamente para este fin, pudimos rastrear el movimiento de las células a lo largo del tiempo y determinar su velocidad, dirección y cambios de forma. Así identificamos las distintas estrategias que emplea cada tipo de neurona de la retina», explica Norden. Las herramientas predictivas y los modelos teóricos sirvieron para formular y comprobar sucesivas hipótesis sobre los mecanismos que impulsan estos movimientos.
El orden surge del «caos» celular
«Nuestros estudios demostraron que una estructura tisular precisa puede surgir de un comportamiento celular sorprendentemente caótico. Los distintos tipos de células se desplazan a la vez y siguen estrategias diferentes; a menudo, incluso se entrecruzan hasta alcanzar su posición definitiva», comenta Norden. Por ejemplo, las células horizontales seguían trayectorias individuales impredecibles en lugar de rutas predeterminadas. Su desplazamiento estaba guiado por mecanismos indirectos de comunicación celular —señales químicas de las células circundantes— y no por la estructura física del tejido, como se pensaba en un principio. «Lo más sorprendente es que algunos movimientos de las neuronas contribuyen a preservar la maduración del tejido. Las células fotorreceptoras se desplazaban de un lado a otro, y llegaban incluso a invertir su trayectoria para dejar libre, de forma transitoria, el espacio que ocuparían después. De este modo, las células progenitoras vecinas podían completar su división», agrega Norden. Este mismo comportamiento de «creación de espacio» se observó en organoides(se abrirá en una nueva ventana) de retina humana, lo que indica que podría tratarse de una estrategia conservada a lo largo de la evolución.
Implicaciones más amplias para la salud y las enfermedades humanas
Los estudios efectuados en el proyecto revelaron una interacción continua entre la estructura de la retina en desarrollo y las células en movimiento, que se influyen mutuamente sin comprometer la integridad del tejido en formación. Algunos de los fenómenos más destacados se observaron también en organoides de retina humana y podrían darse en otras regiones del encéfalo. En futuras investigaciones se estudiarán los mecanismos moleculares que intervienen en el desplazamiento de cada célula y la solidez de la laminación neuronal. También se analizará la relación genética con determinadas señales químicas y mecánicas implicadas en las alteraciones de la migración neuronal. La investigación con organismos modelo sigue siendo fundamental para comprender el desarrollo de tejidos y órganos, tanto en condiciones normales como patológicas. La combinación de experimentos, herramientas computacionales y modelos teóricos contribuye a ahondar en esta comprensión. «La posición incorrecta de las neuronas está relacionada con trastornos como la epilepsia y la discapacidad intelectual. Comprender cómo alcanzan su posición correcta en la retina del pez cebra nos proporciona los conocimientos necesarios para investigar qué mecanismos fallan en los trastornos neurológicos y del neurodesarrollo», concluye Norden.
