L’émergence fiable de l’ordre à partir d’un désordre apparent dans la rétine en développement
La plupart des neurones naissent loin de leur destination finale. Pour former un système nerveux fonctionnel, ces cellules doivent se déplacer à travers les tissus et établir des connexions fonctionnelles une fois arrivées à destination. Dans la rétine et d’autres régions du cerveau en développement, cela implique notamment qu’elles s’organisent en couches distinctes, un processus appelé lamination neuronale. On savait peu de choses sur la manière dont ce processus se déroule dans la rétine. La plupart des recherches s’étaient concentrées sur le cortex, en étudiant principalement les cellules migrantes elles-mêmes plutôt que les tissus environnants. L’ambitieux projet financé par le CER makingtheretina a permis de réaliser une avancée majeure dans la compréhension de la formation de la rétine. Au cours de ses six ans et demi d’existence, makingtheretina a eu recours à des techniques d’imagerie avancées et à des outils interdisciplinaires pour révéler le contrôle dynamique extrêmement précis de la lamination neuronale malgré un «trafic» neuronal apparemment chaotique.
Imagerie à long terme de la rétine du poisson-zébré par microscopie à feuillet de lumière
Le poisson-zébré, modèle animal bien établi, est idéal pour observer la lamination: il est transparent et de petite taille, se développe rapidement et sa rétine est relativement accessible par rapport à d’autres régions du système nerveux central. «La microscopie à feuillet de lumière à long terme nous a permis d’observer en temps réel la migration cellulaire et la lamination dans l’embryon de poisson-zébré», explique Caren Norden, chercheuse principale, auparavant au Gulbenkian Institute for Molecular Medicine(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) et désormais à l’université de Cambridge. Cette technique peu invasive n’éclaire qu’un fin plan de tissu à la fois, ce qui permet de maintenir les embryons en bonne santé pendant plusieurs jours. Des informaticiens et des théoriciens ont complété les travaux expérimentaux en utilisant des logiciels d’analyse automatisée ainsi que des outils prédictifs d’apprentissage automatique et des modèles théoriques du comportement cellulaire. «Des outils d’analyse personnalisés nous ont permis de suivre les mouvements des cellules au fil du temps et d’en extraire les vitesses, les directions et les changements de forme, révélant ainsi les différentes stratégies utilisées par les divers types de neurones rétiniens», explique Caren Norden. Les outils prédictifs et les modèles théoriques ont permis de formuler et de tester de manière itérative des hypothèses sur les facteurs à l’origine de ces mouvements.
L’ordre émerge d’un comportement cellulaire «chaotique»
«Nos études ont montré qu’une structure tissulaire précise émerge d’un comportement étonnamment désordonné. Différents types de cellules se déplacent simultanément selon des stratégies différentes, se croisant souvent pour atteindre leur position finale», explique Caren Norden. Les cellules horizontales, par exemple, suivaient des trajectoires individuelles imprévisibles plutôt que des chemins fixes. Elles étaient guidées par une communication cellulaire indirecte, à savoir des signaux chimiques provenant des cellules voisines, plutôt que par la structure physique des tissus comme on le supposait initialement. «Fait particulièrement remarquable, certains mouvements neuronaux servent à protéger la maturation des tissus. Les cellules photoréceptrices effectuaient des allers-retours, faisant demi-tour afin de libérer temporairement l’espace qu’elles occuperaient ensuite et de permettre aux cellules progénitrices voisines d’achever leur division», ajoute Caren Norden. Ce même comportement consistant à «libérer de l’espace» a été observé dans des organoïdes(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) rétiniens humains, ce qui suggère qu’il s’agit d’une stratégie biologique conservée.
Une pertinence plus large pour la santé et les maladies humaines
Les travaux du projet ont révélé comment la structure tissulaire de la rétine en développement et les cellules en mouvement se façonnent continuellement les unes les autres tout en protégeant les tissus en formation. Des aspects remarquables de ce phénomène ont été observés dans des organoïdes rétiniens humains et pourraient également être présents dans d’autres régions du cerveau. Les recherches futures étudieront les mécanismes moléculaires du parcours de chaque cellule et la robustesse de la lamination neuronale, notamment le lien génétique avec certains signaux chimiques et mécaniques spécifiques dans les anomalies de migration neuronale. La recherche sur les organismes modèles continue de jouer un rôle essentiel dans la compréhension du développement des tissus et des organes, en bonne santé comme dans la maladie. L’association d’expériences et d’outils computationnels et théoriques approfondit considérablement cette compréhension. «Un positionnement neuronal défectueux est à l’origine de troubles tels que l’épilepsie et la déficience intellectuelle. En déterminant comment les neurones trouvent leur position correcte dans la rétine du poisson-zébré, nous acquérons les connaissances nécessaires pour étudier ce qui se dérègle dans les troubles neurologiques et neurodéveloppementaux», conclut Caren Norden.
