Emergenza affidabile dell’ordine a partire da un apparente disordine nella retina in via di sviluppo
La maggior parte dei neuroni nasce lontano dalla propria destinazione finale; per costruire un sistema nervoso funzionante, queste cellule devono attraversare il tessuto e formare connessioni operative una volta raggiunta la meta. Nella retina e in altre regioni cerebrali in via di sviluppo, ciò comporta la loro disposizione in strati distinti, secondo un processo chiamato laminazione neuronale. Fino ad ora, si sapeva ben poco su come ciò avvenga nella retina: la maggior parte della ricerca si era concentrata sulla corteccia, esaminando principalmente le cellule migranti stesse, piuttosto che il tessuto circostante. L’ambizioso progetto makingtheretina, finanziato dal CER, ha determinato un cambiamento radicale nella comprensione delle modalità di formazione della retina. Nel corso dei suoi sei anni e mezzo di durata, l’iniziativa ha utilizzato tecniche di immaginografia avanzate e strumenti interdisciplinari al fine di rivelare il raffinato controllo dinamico della laminazione neuronale, nonostante il «traffico» neuronale apparentemente caotico.
Acquisizione a lungo termine di immagini a foglio di luce della retina del pesce zebra
Il pesce zebra, un modello animale ormai consolidato, è ideale per l’osservazione della laminazione: è trasparente e di piccole dimensioni, si sviluppa rapidamente e la sua retina è relativamente accessibile rispetto ad altre aree del sistema nervoso centrale. «La microscopia a foglio di luce a lungo termine ci ha permesso di osservare in tempo reale la migrazione cellulare e la laminazione nell’embrione di pesce zebra», afferma Caren Norden, ricercatrice principale del progetto, precedentemente attiva presso l’Istituto Gulbenkian di Medicina Molecolare(si apre in una nuova finestra) e ora all’Università di Cambridge. Questa tecnica delicata illumina un sottile strato di tessuto alla volta, mantenendo gli embrioni in buona salute per giorni. Informatici e teorici hanno integrato il lavoro sperimentale con l’impiego di software di analisi automatizzata, congiuntamente a strumenti predittivi di apprendimento automatico e modelli teorici del comportamento cellulare. «Strumenti di analisi personalizzati ci hanno permesso di seguire i movimenti delle cellule nel corso del tempo ed estrarne velocità, direzioni e cambiamenti di forma, rivelando le strategie specifiche utilizzate dai diversi tipi di neuroni retinici», spiega Norden. Gli strumenti predittivi e i modelli teorici hanno supportato la generazione iterativa di ipotesi e la verifica di ciò che determina i movimenti.
L’ordine che emerge da un comportamento cellulare «caotico»
«I nostri studi hanno dimostrato che da un comportamento sorprendentemente disordinato emerge una struttura tissutale precisa: diversi tipi di cellule si muovono simultaneamente mediante il ricorso a strategie diverse, spesso incrociandosi per raggiungere le loro posizioni finali», afferma Norden. Le cellule orizzontali, ad esempio, seguivano percorsi individuali imprevedibili, anziché percorsi fissi: erano guidate da una comunicazione cellulare indiretta, ovvero segnali chimici provenienti dalle cellule vicine, piuttosto che dalla struttura fisica del tessuto, come inizialmente previsto. «L’aspetto più sorprendente è che alcuni movimenti neuronali servono a proteggere la maturazione dei tessuti: le cellule fotorecettrici si muovevano avanti e indietro, effettuando un’inversione a U per liberare temporaneamente lo spazio in cui si sarebbero successivamente insediate, in modo che le cellule progenitrici vicine potessero completare la divisione», aggiunge Norden. Questo stesso comportamento di «liberazione di spazio» è stato osservato negli organoidi(si apre in una nuova finestra) della retina umana, suggerendo che si tratti di una strategia biologica conservata.
Rilevanza per la salute e la malattia degli esseri umani
Il lavoro svolto nell’ambito del progetto ha rivelato come la struttura tissutale della retina in via di sviluppo e le cellule in movimento si modellano continuamente a vicenda, proteggendo al contempo il tessuto in formazione: aspetti sorprendenti di questo fenomeno, che sono stati osservati negli organoidi retinici umani, potrebbero essere presenti anche in altre regioni del cervello. La ricerca futura dovrà approfondire i meccanismi molecolari del percorso di ciascuna cellula e la solidità della laminazione neuronale, compreso il legame genetico con specifici segnali chimici e meccanici nei difetti di migrazione neurale. La ricerca sugli organismi modello svolge ancora un ruolo essenziale nella comprensione dello sviluppo dei tessuti e degli organi in condizioni di salute e di malattia, e la combinazione di esperimenti con strumenti computazionali e teorici approfondisce significativamente questa comprensione. «Un posizionamento neuronale errato è alla base di condizioni patologiche come l’epilessia e la disabilità intellettiva. Capendo il modo in cui i neuroni trovano la loro posizione corretta nella retina del pesce zebra, stiamo costruendo la comprensione necessaria per esplorare cosa va storto nei disturbi neurologici e del neurosviluppo», conclude Norden.
