La thérapie génique pour traiter les troubles de la rétine La rétine est le récepteur sensoriel visuel du système nerveux central. De nouveaux traitements de la dégénérescence rétinienne, basés sur le transfert d'un gène fonctionnel, pourraient bénéficier à des millions de personnes dans le monde. Santé © jbgrant, Thinkstock Certaines maladies héréditaires de la rétine comme la rétinite pigmentaire (RP) ou l'amaurose congénitale de Leber (ACL), sont provoquées par la mutation de gènes préférentiellement exprimés dans les cellules photoréceptrices. Il n'existe malheureusement aucune thérapie disponible pour ces deux pathologies. La rétine représente une cible idéale pour un traitement par thérapie génique, en premier lieu parce qu'elle constitue un site immunitaire privilégié, autrement dit qu'elle tolère l'introduction d'antigènes sans provoquer de réponse immunitaire inflammatoire. Le projet AAVEYE (Gene therapy for inherited severe photoreceptor diseases), financé par l'UE, propose donc une approche de thérapie génique comme traitement alternatif pour ces pathologies. Les vecteurs dérivés de virus adéno-associé (AAV) sont connus pour transférer efficacement des gènes dans la rétine de modèles animaux. Les chercheurs ont par conséquent utilisé cette approche sur les neurones photorécepteurs de la rétine. Le développement de cette approche a commencé par la génération de vecteurs AAV sûrs, capables de transférer les gènes de manière efficace et dont l'expression dans les cellules photoréceptrices est régulée par l'utilisation de micro ARN. Une expérimentation sur de grands animaux a permis de confirmer l'innocuité des virus et d'éviter la propagation de ces vecteurs vers le cerveau. L'introduction d'un gène normal dans les cellules photoréceptrices d'animaux portant les mutations associées à la rétinite pigmentaire et l'amaurose congénitale de Leber a permis une réduction signification de la dégénérescence rétinienne. Ces résultats ont incité les partenaires du projet à mener un essai clinique pour tester l'efficacité et l'innocuité de la thérapie génique médiée par adénovirus associé, pour traiter l'ACL. Ces travaux expérimentaux ont également débouché sur l'identification des mécanismes responsables de la mort des photorécepteurs et la découverte que l'inhibition de certaines protéines du cycle cellulaire pouvait sauver ces cellules de la mort cellulaire. Les chercheurs ont également analysé le profil génétique d'une cohorte de patients atteints de rétinite pigmentaire et d'amaurose sur les gènes PDE6B et AIPL1, respectivement, et caractérisé le phénotype clinique correspondant de leur maladie. Ces informations serviront de base pour de futurs essais cliniques de transfert génétique dans les photorécepteurs humains. Ces travaux permettront ainsi le développement d'une nouvelle approche thérapeutique médiée par adénovirus associé avec un immense potentiel dans le traitement des pathologies rétiniennes et celles du système nerveux central. Mots‑clés Thérapie génique, dégénérescence rétinienne, photorécepteur, AAVEYE, virus adéno-associé
