Innovative Forschungen an Proteinaggregaten
Das Projekt DYNAMIC PROTEINS (Determination of molecular dynamics in membrane proteins and protein fibrils using novel solid-state NMR methods) untersuchte die Rolle von Alpha-Synuclein (AS) bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit (PD) als zweithäufigster neurodegenerativer Erkrankung. Mittels innovativer Festkörper-NMR- (NMR: Kernspintomographie) wurde die molekulare Dynamik von Membranproteinen und Proteinfibrillen untersucht. Geklärt werden sollte auf molekularer Ebene, wie Fibrillenproteine Aggregate bilden, und wie die einzelnen Phasen dieser Fibrillierung ablaufen, in denen sich Plaques aus unlöslichen Proteinfasern (Amyloidfibrillen) bilden. Bei Parkinson-Patienten bestehen diese fibrillären Aggregate vorwiegend aus Beta-Faltblättern. Ein Beta-Faltblatt ist ein Sekundärstrukturelement eines Proteins, bestehend aus Betasträngen bzw. Polypeptidketten. Die fibrillären Aggregate bestehen hauptsächlich aus AS, daher ist es wichtig, die Rolle dieser Proteine bei der Entstehung von PD zu klären. Eine hohe Anzahl von Beta-Faltblättern wird mit einer Vielzahl menschlicher Erkrankungen assoziiert. Mittels 2D-Festkörper-NMR enthüllte DYNAMIC PROTEINS die Struktur von Alpha-Fibrillen auf atomarer Ebene. Die resultierenden Daten lieferten Aufschluss über die Organisation von Beta-Strängen und die niedrige Mobilität des Bulkwassers in der AS-Kernregion, was für die Unlöslichkeit verantwortlich ist. Zunehmend wird davon ausgegangen, dass präfibrilläre Zwischenstadien als Hauptursache für die Neurodegeneration zu sehen sind. Mittels biophysikalischer Methoden, elektrophysiologischer Messungen und Festkörper-NMR analysierte DYNAMIC PROTEINS AS-Oligomere (Proteinkomplexen) und wie diese sich zu Fibrillen formieren. Das Projekt lieferte Details zur Organisation von Fibrillen und den strukturellen Präferenzen von Oligomeren als Basis für weitere strukturbiologische Untersuchungen zu den einzelnen AS-Phasen, um später neue Wirkstoffe zu entwickeln.
