DNA-Impfstoff gegen Leishmaniase
Der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zufolge ist Leishmaniase eine der schwersten Infektionskrankheiten weltweit, für die intensiv an neuen Interventionsstrategien geforscht wird. In Entwicklung sind derzeit insgesamt sechs Kandidatenimpfstoffe, die jedoch bislang nicht für die Prävention oder Behandlung von Leishmaniase beim Menschen zugelassen sind. Schwerpunkt des EU-finanzierten Forschungsprojekts LEISHDNAVAX (Development of a DNA vaccine for visceral leishmaniasis) war der präklinische Test eines prophylaktischen und therapeutischen Impfstoffs. Forschungen vergangener Jahre zeigten, dass Immunität gegen Leishmaniase über T-Lymphozyten, Makrophagen und dendritische Zellen vermittelt wird. Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickelten die Partner von LEISHDNAVAX eine Impfstrategie, die sich hauptsächlich auf die T-Zell-Aktivierung konzentriert. Antigene gegen Leishmania auf Basis von MIDGE-Vektoren (minimalistische immunologisch definierte Genexpression) wurden entwickelt, die nachweislich eine T-Zellantwort induzieren. Für den Impfstoff wurden sieben Kandidatenantigene mit spezifischen Kriterien ausgewählt (A2, CPA, CPB, HASPB, KMP-11, p74 und TSA), deren Immunogenität an peripheren Blutzellen von in endemischen Regionen lebenden Personen getestet wurde. Die genomische Sequenz der fünf am besten geeigneten Antigene (KMP-11, TSA, CPA, CPB und p74) wurde optimiert und in die MIDGE-Vektoren integriert. Wie sich zeigte, war die Immunogenität der rekombinant hergestellten Proteine mit einer hohen Dichte antigener Epitope (40–100%) hervorragend. Der Test des Fünffachimpfstoffs an Tiermodellen für Leishmaniase ergab eine T-Zell-vermittelte und humorale Immunantwort. Nach der präklinischen Prüfung des Impfstoffs am Tiermodell wurden die biologische Verteilung und die Toxizität bei wiederholter Verabreichung evaluiert. Da bei der Zielpopulation von einer Heterogenität hinsichtlich HLA-Polymorphismen (HLA: humanes Leukozytenantigen) ausgegangen wird, wurden alle fünf Antigene in der ursprünglichen Impfstoffformulierung belassen, um eine möglichst breite Immunität zu erreichen. Eine Kartierung der T-Zell-Epitope der Antigene sollte zeigen, wie erfolgreiche die Impfstrategie bei der heterogenen Bevölkerung ist. Nach Festlegung entsprechender GMP-Standards (Gute Herstellungspraxis) soll der Kandidatenimpfstoff in der klinischen Phase I getestet und Sicherheit und Immunogenizität in europäischen und endemischen Gebieten ermittelt werden. Das LEISHDNAVAX-Konsortium zeigte Möglichkeiten auf, durch Kombination molekularer, genetischer und immunogener Faktoren einen effektiven Impfstoff zu entwickeln. Da die Ergebnisse viel versprechend sind, könnte die vorgeschlagene Kombination aus fünf Impfstoffen den Partnern zufolge die Kontrolle und Bekämpfung der viszeralen und kutanen Form von Leishmaniase wesentlich erleichtern.
