Dévoiler l'architecture génomique des cellules souches nerveuses
Pendant longtemps, les scientifiques ont pensé que nous avons un nombre bien déterminé de cellules nerveuses qui, une fois endommagées (par exemple lors de maladies neurodégénératives), ne pouvaient pas être remplacées. La découverte des cellules pluripotentes dans le cerveau mammifère adulte a révolutionné la neurobiologie et ouvert de nouvelles voies pour le traitement des maladies neurodégénératives. Pour isoler et manipuler ces cellules souches nerveuses (CSN), il est essentiel de comprendre leur biologie. Le projet CISSTEM (Cis-regulatory logic of the transcriptional control in neural stem cells), financé par l'UE, a étudié les CSN aux niveaux transcriptionnel et épigénétique. Le projet s'est concentré sur les éléments cis-régulateurs, ou des régions à ADN non codant, régulant ainsi la transcription des gènes avoisinants. Une approche pluridisciplinaire a associé la prédiction computationnelle avec la validation expérimentale in vitro et in vivo à l'aide de différents systèmes modèles vertébrés. Une analyse séquentielle comparative a permis aux chercheurs de trouver, de catégoriser et de comprendre les séquences fonctionnelles dans divers génomes: du poisson, de la souris, du rat, du chien et de l'être humain. CISSTEM a identifié des régions génomiques fonctionnellement actives dans les CSN grâce à la cartographie directe des sites d'hypersensibilité de DNase I. Les chercheurs ont découvert des motifs surreprésentés dans les éléments proximaux et distaux autours des gènes exprimés de CSN. Une interface de navigateur de génome bioinformatique a incorporé des éléments régulateurs putatifs, ainsi que des résultats découlant d'études de gain et de perte de fonction des facteurs de transcription. CISSTEM a validé les éléments ayant le rôle de stimulateurs transcriptionnels dans différentes cultures cellulaires neurales, des cultures organotypiques par tranche et des modèles animaux transgéniques vertébrés. Cette dissection des éléments d'ADN qui régit l'expression génique spécifique à la CSN nous permet de mieux comprendre la façon dont ces cellules sont régulées. CISSTEM a effectué une interprétation des résultats génomiques fonctionnels et comparatifs, et libéré les données à travers son navigateur de projet. Ces données permettront une recherche approfondie et stimuleront potentiellement de nouvelles découvertes en termes de neurogenèse.
Mots‑clés
Cellules souches nerveuses, cis-régulateurs, contrôle transcriptionnel, bioinformatique, neurogenèse
