Die genomische Architektur neuronaler Stammzellen enthüllen
Jahrelang vertraten Wissenschaftler die Auffassung, dass der Mensch über eine begrenzte Anzahl an Nervenzellen verfüge, die bei einer Beschädigung (bspw. aufgrund einer neurodegenerativen Erkrankung) nicht mehr ersetzt werden könnten. Die Entdeckung multipotenter Zellen im adulten Gehirn von Säugetieren revolutionierte die Neurobiologie und eröffnete neue Wege für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Es ist von entscheidender Bedeutung, die Biologie neuronaler Stammzellen (Neural Stem Cell, NSC) zu verstehen, um diese erfolgreich zu isolieren und zu manipulieren. Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts CISSTEM (Cis-regulatory logic of the transcriptional control in neural stem cells) wurden NSC auf der transkriptionalen und epigenetischen Ebene untersucht. Im Fokus des Projekts standen cis-regulatorische Elemente bzw. nicht kodierende DNA-Regionen, die die Transkription nahegelegener Gene regulieren. Im Zuge eines multidisziplinären Ansatzes wurden unter Verwendung verschiedener Wirbeltiermodellsysteme Computervorhersagen mit experimentellen in-vitro- und in-vivo-Validationen kombiniert. Eine vergleichende Sequenzanalyse ermöglichte Forschern, funktionale Sequenzen in mehreren Genomen zu finden, zu kategorisieren und zu verstehen: DIes betraf das Genom des Fisches, der Maus, der Ratte, des Hundes und des Menschen. Über das CISSTEM-Projekt wurden über eine direkte Abbildung von Stellen mit einer DNase-I-Überempfindlichkeit in den NSC funktional aktive genomische Regionen identifiziert. Wissenschaftler stießen auf überrepräsentierte Motive in proximalen und distalen Elementen im Bereich der exprimierten NSC-Gene. Über eine Bioinformatik-Genombrowser-Schnittstelle wurden mutmaßliche regulatorische Elemente sowie die Ergebnisse der Untersuchungen zu Funktionsgewinnen und -verlusten von Transkriptionsfaktoren integriert. Im Zuge des CISSTEM-Projekts wurden die Elemente validiert, die in verschiedenen Nervenzellkulturen, organotypischen Schnittkulturen und transgenen Wirbeltiermodellen als Transkriptionsverstärker wirken. Diese Zergliederung von DNA-Elementen, die die NSC-spezifische Genexpression steuern, ermöglicht ein erheblich besseres Verständnis davon, wie diese Zellen reguliert werden. Im Rahmen von CISSTEM wurden die funktionalen und vergleichbaren genomischen Ergebnisse interpretiert und die Daten über den Projektbrowser bereitgestellt. Diese Daten werden die weiterführende Forschung ermöglichen und möglicherweise neue Entdeckungen im Bereich der Neurogenese stimulieren.
Schlüsselbegriffe
Neuronale Stammzellen, cis-regulatorisch, Transkriptionskontrolle, Bioinformatik, Neurogenese
