Mieux comprendre la maladie d'Alzheimer
L'anatomie d'un cerveau dit normal est bien différente de celle d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer. Le volume du cortex cérébral, responsable de toutes les fonctions intellectuelles, est globalement réduit avec une augmentation de l'espace entre les plis corticaux. Au niveau microscopique, deux modifications majeures sont observables sous forme de plaques amyloïdes et d’enchevêtrements neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes sont constituées principalement de peptides bêta-amyloïdes agrégés (Abéta). La formation de ces plaques amyloïdes entraine un dysfonctionnement neurologique et à terme, le décès du patient. Il est maintenant bien connu que les métaux de transition comme le zinc (Zn), le cuivre (Cu) et le fer (Fe) sont présents dans des concentrations anormalement élevées au niveau de ces plaques amyloïdes. Ils jouent probablement un rôle, bien que largement mal connu, dans le processus d'agrégation. Le projet Metalzcomp («Understanding the role of transition metals in Alzheimer's disease on a molecular level») a justement été mis en place pour déterminer comment les métaux de transition affectaient le comportement anormal de ces peptides. Les chercheurs ont généré une simulation informatique du comportement d'un dipeptide simplifié du peptide Abêta des plaques amyloïdes, l'aspartate (Asp1) et l'alanine (Ala2), pour déterminer son comportement dans un solvant (phase aqueuse) et sous vide. Les résultats montrent que l'interaction entre le peptide et un métal de transition nécessite impérativement la présence d'un solvant. En utilisant des simulations informatiques et une analyse par la méthode fonctionnelle de densité (DFT, pour density functional theory), les chercheurs ont pu analyser la dynamique moléculaire de l'interaction métal-Abêta. Les chercheurs ont en particulier, étudié le comportement des ions Cu(I) et Cu(II) vis à vis de l'acide aminé histidine(His). Comparé au modèle tronqué existant en milieu totalement solvaté, les chercheurs ont révélé toute une série de nouveaux mécanismes moléculaires. Les scientifiques ont pu retracer avec précision le mouvement moléculaire et le déplacement du résidu histidine en position 6 par rapport aux molécules d'eau et le rôle joué par les ions Cu(I) et Cu(II). Les travaux de ce projet fourniront une excellente base pour des travaux ultérieurs sur le comportement à l'échelle sous-microscopique des nombreux facteurs impliqués dans le développement de la maladie d’Alzheimer. Le décryptage des détails à ce niveau offriront sans aucun doute un cadre favorable pour le développement de thérapies moléculaires pharmaceutiques ciblant spécifiquement les voies biochimiques impliquées.
