Weitere Erkenntnisse zur Alzheimer-Krankheit
Ein "gesundes" Gehirn unterscheidet sich anatomisch deutlich von einem an Alzheimer erkrankten Gehirn. Insgesamt ist das Volumen des zerebralen Kortex, der für die kognitive Leistungsfähigkeit zuständig ist, beim kranken Gehirn reduziert, und die Abstände zwischen den Faltungen des Kortex nehmen zu. Mikroskopisch betrachtet manifestieren sich die beiden wichtigsten Veränderungen in so genannten Plaques und Tangles. Amyloidplaques bestehen zum Großteil aus aggregierten B-Amyloid-Peptiden (Abs). Die Plaquebildung stört die Funktion der Neuronen und kann letztendlich deren Untergang bewirken. Bekannt ist inzwischen, dass Konzentrationen der Übergangsmetalle Zink (Zn), Kupfer (Cu) und Eisen (Fe) in den Plaques krankhaft erhöht sind. Offenbar fördern sie auch signifikant den Ablagerungsprozess, was aber noch wenig erforscht ist. Mit diesem Ziel beschäftigte sich das EU-finanzierte Projekt METALZCOMB (Understanding the role of transition metals in Alzheimer's disease on a molecular level) mit der Frage, wie Übergangsmetalle das Verhalten dieses fehlerhaften Proteins beeinflussen. Mittels Computersimulation wurde das Verhalten der beiden vereinfachten Aminosäuren Aspartamsäure (Asp1) und Alanin (Ala2) unter zwei Bedingungen untersucht: im Vakuum und in Lösung (Wasser). Wie sich zeigte, können Übergangsmetall und Peptid ausschließlich in Lösung interagieren. Mit Computersimulationen und funktioneller Dichtemessung wurde die molekulare Dynamik der Metall-Ab-Interaktion untersucht, insbesondere das Verhalten von Cu(I)- und Cu(II)-Ionen im Hinblick auf die Aminosäure Histidin (His). Ein Vergleich des etablierten trunkierten mit dem vollständig gelösten Modell enthüllte mehrere molekulare Mechanismen. Die Projektforscher konnten die molekulare Bewegung und die Verschiebung von Histidin in Position 6 in Bezug auf Wassermoleküle und die Rolle von Cu(I)/Cu(II)-Ionen verfolgen. Die Projektergebnisse liefern die Basis für weitere Untersuchungen auf submikroskopischer Ebene zum Verhalten der vielen komplexen Faktoren, die an der Entstehung von Alzheimer mitwirken. Diese Erkenntnisse werden die Entwicklung molekularer therapeutischer Wirkstoffe vorantreiben, um in die spezifischen biochemischen Signalwege eingreifen zu können, die zur Erkrankung führen.
