Profilage d'un nouveau locus de la polyarthrite rhumatoïde
Cette maladie inflammatoire qui touche pas moins de 1% de la population mondiale s'attaque en priorité aux articulations synoviales. Par la destruction à terme des cartilages de l'articulation, la polyarthrite rhumatoïde entraine donc un handicap douloureux et paralysant. Environ la moitié de la susceptibilité génétique de la polyarthrite peut être attribuée à deux gènes. Récemment toutefois, une étude d'association pangénomique effectuée par le WTCCC a confirmé l'existence d'une troisième séquence de susceptibilité 6q, située sur le chromosome 6. C'est pourquoi le projet FERAL financé par l'EU a été mis en place afin de poursuivre les travaux du WTCCC et d'identifier et de cartographier plus précisément cette séquence. Un gène candidat possible situé dans cette région est le gène TNFAIP3 dont l'expression est induite par le facteur de nécrose tumoral (TNF), une cytokine qui joue un rôle important dans la maladie. Une cartographie fine de la région intergénique 6q située entre TNFAIP3 et un autre gène OLIG3 a confirmé la présence de deux allèles de risque et d'un allèle protecteur de la polyarthrite rhumatoïde. Les chercheurs de FERAL ont montré que la présence des deux allèles de risque combinée à l'absence de l'allèle protecteur était fortement corrélée au développement de la polyarthrite rhumatoïde. En étudiant le rôle fonctionnel de ces trois nouveaux gènes, les chercheurs du projet ont également montré que la protéine codée par TNFAIP3 était présente au niveau de la membrane synoviale des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'ostéoarthrite. L'analyse bioinformatique d'un polymorphisme de nucléotide simple (SNP) et de ses sept homologues (allèles) a également permis d'identifier un marqueur fonctionnel fort. Trois polymorphismes de nucléotide simple étaient fortement corrélés avec la répression du gène TNFAIP3. À la fin du projet, les chercheurs étaient sur le point d'identifier les facteurs de transcription et les complexes protéiques associés avec l'un des SNP répresseurs et de démonter les mécanismes responsables de cette régulation. La cartographie fine de cette région chromosomique de susceptibilité à la polyarthrite rhumatoïde permettra sans nul doute de découvrir d'autres gènes cibles potentiels. L'apparition de nouvelles molécules permettant de lutte contre la polyarthrite rhumatoïde aura également des conséquences importantes pour les organismes gouvernementaux travaillant dans les domaines de la prévention et de la lutte contre les maladies chroniques.
Mots‑clés
Polyarthrite rhumatoïde, cartographie génique, allèle de risque, SNP, TNFAIP3, effet régulateur, ostéoarthrite
