Neuer Lokus für rheumatoide Arthritis entdeckt
Die entzündungsbedingte Erkrankung betrifft ungefähr 1% der Bevölkerung und manifestiert sich durch Schädigung der flexiblen Synovialgelenke. RA führt zu Verkrüppelungen der Gelenke und schmerzhaften Bewegungseinschränkungen, da der Knorpel im Gelenk nach und nach zerstört wird. Für etwa die Hälfte aller erblich bedingten RA-Erkrankungen sind speziell zwei Gene verantwortlich. WGA-Scan (whole genome association), den das Konsortium kürzlich durchführte, wurde allerdings der Lokus für ein weiteres Suszeptibilitätsgen auf dem langen Arm von Chromosom 6, 6q, entdeckt. Aufbauend auf den Ergebnissen von WTCCC widmete sich das EU-finanzierte Projekt FERAL der Identifizierung, Charakterisierung und Genkartierung von 6q. Ein mögliches Kandidatengen in dieser Region ist TNFAIP3, das durch den Tumornekrosefaktor (TNF), ein wichtiges inflammatorisches Zytokin bei RA, induziert wird. Eine Feinkartierung der Region auf 6q zwischen TNFAIP3 und einem weiteren Gen, OLIG3, ergab zwei Risikoallele und ein RA-protektives Allel. Sind nur die beiden Risikoallele präsent, nicht jedoch die protektive Version, besteht ein hohes Risiko für RA. Bei der Analyse der funktionellen Rolle der drei neuen Gene stellte sich heraus, dass das TNFAIP3-kodierte Protein in der Synovialmembran sowohl bei RA als auch bei Osteoarthritis (OA) nachgewiesen wird. Bioinformatische Analysen an einem Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) und seiner sieben Allele ergaben auch einen effektiven funktionellen Marker. Drei der SNPs deuteten auf eine Repression von TNFAIP3 hin. Zum Ende des Projekts FERAL wurde an der Identifizierung von Transkriptionsfaktoren und Proteinkomplexen geforscht, die mit einem der Repressor-SNPs und dessen regulatorischen Mechanismen assoziiert waren. Die Feinkartierung der für RA verantwortlichen chromosomalen Region wird dazu beitragen, neue therapeutische Gene zu finden. Neue Wirkstoffe gegen RA könnten von großer Bedeutung für die Heilung chronischer Krankheiten sein.
Schlüsselbegriffe
Rheumatoide Arthritis, Genkartierung, Risikoallel, SNP, TNFAIP3, regulatorischer Effekt, Osteoarthritis