La dégradation des ARN messagers
Les gènes détiennent dans le codage de l'ADN les informations pour la synthèse des protéines. Elles sont transmises aux organites de synthèse par les ARN messagers (ARNm). La dégradation des ARNm est donc une méthode efficace pour bloquer l'expression des gènes. De nombreuses protéines sont impliquées dans cette dégradation (des enzymes et des facteurs de régulation), que ce soit depuis l'extrémité 3' de la molécule d'ARN vers l'extrémité 5' ou dans l'autre sens. Plusieurs de ces protéines ont été identifiées et leur structure 3D a été déterminée, mais on ignore très largement quelles sont les interactions dynamiques entre les molécules, au niveau atomique. Les scientifiques du projet 'Molecular mechanisms of mRNA decay' (MRNA DECAY), financé par l'UE, ont élucidé de telles interactions pour deux voies de dégradation, fonctionnant dans des sens opposés le long de la molécule d'ARNm. Les chercheurs ont utilisé de nouvelles méthodes haute résolution exploitant la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire pour obtenir des informations structurales et dynamiques, totalement inédites. La première voie étudiée est celle de l'interaction des ARNm avec un exosome (complexe enzymatique) qui dégrade dans la direction 3' vers 5'. Les scientifiques ont détecté et quantifié un déplacement inattendu et très dynamiques de l'exosome en solution, et l'on corrélé à des interactions avec des protéines activatrices. Ils ont ainsi obtenu les premières informations sur des processus dynamiques jusque-là inconnus et impliqués dans la dégradation des ARNm. Le complexe régulateur Lsm1-7, lorsqu'il interagit avec un ARNm, recrute l'enzyme Dcp2 qui élimine la coiffe de l'ARNm et l'expose aux attaques enzymatiques dans la direction 5' vers 3'. Il se compose de sept chaînes protéiques différentes, et cette complexité a empêché de caractériser en détail sa structure. Les scientifiques du projet MRNA DECAY ont démontré que Lsm1-7 a un pore au centre de sa structure, qui interagit avec le substrat ARNm. Ils ont ainsi apporté les premières informations relatives à la dégradation des ARNm dans la direction 5'-3'. En outre, les chercheurs ont élucidé les bases structurelles et dynamiques de l'interaction de l'enzyme Dcp2 avec des régulateurs modulant son activité. Le projet MRNA DECAY a apporté de nouvelles informations sur la machinerie moléculaire responsable de la dégradation de l'ARNm, et démontré l'importance des études du mouvement des protéines avec une résolution au niveau atomique. Les scientifiques ont montré que les rapports étroits entre la structure des protéines et leur mouvement affectent l'activité catalytique d'une façon jusqu'ici inconnue. Les résultats et les développements technologiques ouvrent la voie à d'autres études et à de possibles utilisations pharmaceutiques.
