Abbau der Boten-RNA
Gene halten das Rezept für die Proteinsynthese, die von der DNA über Boten-RNA (messenger RNA, mRNA) in den Stoffwechsel übertragen wird. Der mRNA-Abbau ist daher eine effiziente Weise, die Genexpression zu stoppen. An diesem Abbau sind viele Proteine (Enzyme und Regulierungsfaktoren) beteiligt, entweder vom 3'- bis zum 5'-Ende eines DNA-Moleküls oder umgekehrt. Obwohl mehrere dieser Proteine identifiziert und ihre 3D-Strukturen erklärt sind, ist über die dynamischen molekularen Interaktionen auf atomarer Ebene nur wenig bekannt. Von der EU geförderte Wissenschaftler des Projekts 'Molecular mechanisms of mRNA decay' (MRNA DECAY) haben derartige Interaktionen für zwei unterschiedliche Abbau-Signalwege aufgedeckt, die entlang des mRNA-Moleküls in entgegengesetzter Richtung arbeiten. Unter Verwendung neuartiger, hochauflösender Kernresonanz-Spektroskopie haben die Wissenschaftler strukturelle und dynamische Informationen zur Verfügung gestellt, die noch nie zuvor verfügbar waren. Der erste Signalweg, der adressiert wurde, war die mRNA-Interaktion mit einem Exosom-Enzymkomplex für den Abbau in die 3'- zu 5'-Richtung. Die Wissenschaftler haben unerwartete und hoch dynamische Bewegung des Exosomkomplexes in Lösung erkannt und quantifiziert, die mit Interaktionen von Aktivatorproteinen korreliert wurde. Sie haben daher die ersten Einblicke in zuvor unerkannte dynamische Prozesse zur Verfügung gestellt, die am mRNA-Abbau beteiligt sind. Lsm1-7 ist ein regulierender Komplex, der bei Interaktion mit mRNA ein Decapping-Enzym (Dcp2) rekrutiert, das mRNA dem Abbau durch Enzyme in die 5'- zu 3'-Richtung exprimiert. Er besteht aus sieben unterschiedlichen Proteinketten, und diese Komplexität hatte seine ausführliche strukturelle Charakterisierung verhindert. Die Wissenschaftler des Projekts MRNA DECAY haben gezeigt, dass Lsm1-7 eine zentrale Porenstruktur aufweist, die mit seinem Substrat, mRNA, interagiert. Sie haben somit die ersten Informationen zum mRNA-Abbau in die 5'- bis 3'-Richtung zur Verfügung gestellt. Außerdem haben sie die strukturellen und dynamischen Grundlagen für die Interaktion des Dcp2-Enzyms mit Regulatoren aufgezeigt, welche die Enzymaktivität modulieren. MRNA DECAY hat die molekulare Maschinerie, die den mRNA-Abbau vermittelt, und die Bedeutung von Studien zur Proteinbewegung mit atomarer Auflösung in einem neuen Licht erscheinen lassen. Die Wissenschaftler haben gezeigt, dass das enge Zusammenspiel zwischen der Proteinstruktur und -bewegung sich auf eine Weise auf die katalytische Aktivität auswirkt, die zuvor noch nicht beobachtet wurde. Die Ergebnisse und technologischen Entwicklungen bilden die Grundlage für weitere Studien und potenzielle pharmazeutische Anwendungen.
