Suivi thérapeutique des pathologies neuromusculaires
Les maladies neuromusculaires (MNM) sont des pathologies dégénératives chroniques associées à une faiblesse musculaire sévère. Des recherches poussées ont identifié de nouvelles cibles biologiques ayant permis de caractériser la maladie, d'établir un diagnostic précoce et de développer de nouveaux médicaments. Pourtant, lorsqu'il s'agit d'interpréter l'efficacité d'un essai clinique sur une courte période, les médecins ont besoin de nouveaux marqueurs pour le suivi des critères d'évaluation. Partant de cette analyse, le projet BIO-NMD financé par l'UE a entrepris une analyse «-omique» afin d'identifier d'autres molécules pouvant être utilisées pour le suivi thérapeutique. Le consortium du projet a dans le même temps utilisé l'outil bioinformatique pour hiérarchiser les gènes en se basant sur différentes pathologies. Les chercheurs ont ainsi identifié des modificateurs génétiques associés à la réponse des patients au traitement corticoïde de la myopathie de Duchenne et au traitement par cyclosporine A des patients dont le gène COL6 est muté. Plus de 80 polymorphismes de nucléotides simples (SNP pour single-nucleotide polymorphisms) pouvant potentiellement modifier les caractéristiques de la maladie sont entrés en phase de validation et 1600 gènes exprimés de manière différentielle, sélectionnés pour une exploitation potentielle en tant que biomarqueurs du suivi du traitement aux stéroïdes. Toutes ces études transcriptionnelles ont abouti à la découverte de plusieurs longues séquences d'ARN non codantes régulant l'expression de la dystrophine dans le muscle squelettique. Une étude plus détaillée de la régulation de la transcription de la dystrophine pourrait déboucher sur le développement de nouvelles thérapies moléculaires contre les dystrophinopathies. Cette technologie protéomique a par ailleurs été utilisée pour détecter les protéines dérivées du tissu musculaire dans les fluides corporels de l'organisme des patients (sérum et plasma). En utilisant une matrice de billes d'anticorps en suspension, les chercheurs ont pu analyser simultanément les centaines de protéines issues des fluides de l'organisme et identifier celles qui sont corrélées avec certaines caractéristiques de la myopathie de Duchenne (DMD). Ainsi, les chercheurs ont montré que la concentration sérique de la protéine MMP-9 (matrix metalloproteinase-9) dans les échantillons de patients DMD était parfaitement corrélée avec la progression de la myopathie en comparaison des concentrations observées sur les contrôles sains. Les membres du consortium ont également réalisé des expérimentations précliniques sur des souris afin d'identifier de nouveaux biomarqueurs et leurs mécanismes physiopathologiques. Des marqueurs associés à l'autophagie et l'inflammation ont ainsi été identifiés chez les patients porteurs du gène COL6. Les marqueurs de l'étude BIO-NMD sont susceptibles d'être suffisamment sensibles et fiables pour servir de diagnostic prénatal pour ces pathologies héréditaires. Ils peuvent dans le même temps être incorporés dans les essais de nouvelles molécules et fournir ainsi un pronostic rapide de la réponse et donc une évaluation à moindre coût de nouvelles thérapies.
