El seguimiento de los resultados de las terapias para los trastornos neuromusculares
Las enfermedades neuromusculares (ENM) son trastornos degenerativos crónicos caracterizados por una grave debilidad muscular. A lo largo de numerosas investigaciones se han ido identificando nuevas dianas para la caracterización y el diagnóstico precoz de estas enfermedad, así como para el desarrollo de fármacos contra las mismas. Sin embargo, cuando se trata de interpretar el éxito de los ensayos clínicos que se ejecutan durante un corto periodo de tiempo, urge desarrollar nuevos biomarcadores que permitan controlar la variable principal de valoración o «end point». En este contexto, los socios del proyecto financiado por la Unión Europea BIO-NMD realizaron análisis basados en tecnologías ómicas para identificar moléculas que se podrían utilizar como sustitutos de las variables principales de valoración para evaluar los resultados de la terapia. Al mismo tiempo, utilizando herramientas bioinformáticas, los investigadores establecieron un orden de prioridad de los genes en función del papel que desempeñan en las enfermedades seleccionadas. Para ello identificaron modificadores genéticos que se correlacionaran con la respuesta al tratamiento con corticosteroides para la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y el tratamiento con ciclosporina A para los pacientes con miopatías relacionadas con el colágeno VI (COL6). De este modo, más de ochenta polimorfismos de nucleótido único (SNP) con posibles propiedades capaces de modificar el curso de la DMD están ya en fase de validación y unos mil seiscientos genes que se expresan diferencialmente en los pacientes con una respuesta marcada a los esteroides han sido seleccionados para su posterior aprovechamiento en el seguimiento de este tipo de tratamiento. Gracias a los estudios del transcriptoma completo, los investigadores descubrieron varias moléculas de secuencias largas de ARN no codificante nucleares que regulan la expresión de la distrofina en el músculo esquelético. El esclarecimiento de la regulación de la transcripción de la distrofina podría asimismo contribuir al desarrollo de nuevas terapias moleculares contra las distrofinopatías. Por otro lado, los miembros del consorcio utilizaron tecnología proteómica para detectar proteínas derivadas de músculo en los fluidos corporales (suero y plasma) de pacientes con DMD/miopatías COL6. Gracias a una plataforma de arrays de anticuerpos basada en esferas en suspensión, los investigadores fueron capaces de analizar simultáneamente cientos de proteínas procedentes de fluidos corporales e identificaron algunas relacionadas con determinadas características clínicas específicas de la DMD. Así, por ejemplo, al comparar los niveles séricos de la metaloproteinasa-9 de la matriz extracelular (MMP-9) de pacientes con DMD y controles sanos comprobaron que existía una correlación entre el aumento de concentración de la MMP-9 y la progresión de la enfermedad. Los miembros del consorcio también realizaron ensayos preclínicos con ratones orientados a la determinación de biomarcadores putativos novedosos y al estudio de mecanismos fisiopatológicos de los mismos. De este modo lograron identificar marcadores asociados con la autofagia y la inflamación en las enfermedades relacionadas con el Col6. Los investigadores creen que los biomarcadores BIO-NMD pueden convertirse en instrumentos sensibles y fiables de utilidad para el diagnóstico prenatal de estos trastornos hereditarios. Al mismo tiempo, se podrían emplear en los ensayos de fármacos para la predicción de la respuesta del sistema, facilitando la evaluación de las terapias emergentes a un coste reducido.