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Identifying and validating pre-clinical biomarkers for diagnostics and therapeutics of Neuromuscular Disorders

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Monitorare gli esiti terapeutici per i disturbi neuromuscolari

I biomarcatori vengono definiti indicatori molecolari, cellulari o biochimici di processi fisiologici o patologici. I ricercatori del progetto BIO-NMD hanno cercato di ampliare le applicazioni dei biomarcatori per convalidare gli esiti degli approcci terapeutici.

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Le malattie neuromuscolari (NMD) sono disturbi degenerativi cronici associati a grave debolezza muscolare. Un'ampia ricerca ha identificato nuovi bersagli per la caratterizzazione delle malattie, la diagnosi precoce e lo sviluppo di farmaci. Ma per quanto riguarda l'interpretazione del successo delle sperimentazioni cliniche di breve periodo, sono necessari nuovi biomarcatori per il monitoraggio degli endpoint. Sulla base di ciò il progetto BIO-NMD, finanziato dall'UE, ha eseguito analisi "-omiche" per identificare molecole che potrebbero essere utilizzate come surrogati dell'esito terapeutico. Allo stesso tempo il consorzio ha utilizzato strumenti bioinformatici per priorizzare i geni sulla base delle loro funzioni nelle malattie selezionate. Sono stati identificati modificatori genetici che si correlavano alla risposta al trattamento corticosteroideo per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e alla ciclosporina A per i pazienti affetti da miopatie correlate al COL6. Oltre 80 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) con potenziali proprietà di modifica della malattia sono entrati nella fase di convalida, e 1 600 geni differenzialmente espressi sono stati selezionati per ulteriore sfruttamento come biomarcatori per il monitoraggio del trattamento steroideo. Interi studi trascrizionali hanno portato alla scoperta di diverse molecole di RNA nucleari non codificanti lunghi che regolano l'espressione della distrofina nella muscolatura scheletrica. L'ulteriore analisi sulla regolazione della trascrizione della distrofina potrebbe contribuire al processo di sviluppo di nuove terapie molecolari per le distrofinopatie. Inoltre la tecnologia proteomica è stata utilizzata per individuare proteine muscolo-derivate nei fluidi corporei (siero e plasma) dei pazienti. Utilizzando la piattaforma bead array con soluzione di anticorpi i ricercatori sono stati in grado di analizzare simultaneamente centinaia di proteine nei fluidi corporei, e identificare quelle correlate ad alcune caratteristiche cliniche specifiche della DMD. Per esempio i livelli nel siero di MMP-9 erano correlati alla progressione della malattia nei pazienti con DMD rispetto ai controlli sani. I membri del consorzio hanno anche svolto esperimenti preclinici su topi per identificare nuovi presunti biomarcatori e i loro meccanismi patofisiologici. Sono stati identificati marcatori associati ad autofagia e infiammazione per i disturbi legati al COL6. I biomarcatori dello studio BIO-NMD hanno il potenziale di agire come strumenti sensibili e affidabili per la diagnosi prenatale di questi disturbi ereditari. Allo stesso tempo potrebbero essere utilizzati nelle sperimentazioni farmacologiche per la rapida previsione della risposta, fornendo così a costi ridotti una valutazione delle terapie emergenti.

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