Neue prädiktive Computermodelle für Wirt-Pathogen-Interaktionen
Hepatitis C ist eine der bedeutendsten Infektionskrankheiten, da weltweit mehr als 250 Mio. Menschen mit HCV (Hepatitis-C-Virus) infiziert sind. HCV kann in der Leber jahrlang unerkannt persistieren, bevor es zur chronischen Infektion und schweren Lebererkrankungen wie Leberzirrhose und Krebs kommt. Noch existiert kein Impfstoff, und die Standardtherapie besteht in antiviralen und immunmodulierenden Medikamenten. Da diese allerdings nicht immer anschlagen, könnten genauere Kenntnisse zu HCV-Infektionen die medizinische Behandlung deutlich voranbringen. Schwerpunkt des Projekts SYSPATHO (New algorithms for host pathogen systems biology) war die Entwicklung neuer mathematischer Methoden und Algorithmen für die Systembiologie, die als Paradigma zur Analyse der komplexen Wechselwirkungen bei HCV dienen. Die Projektpartner erstellten ein Modell mittels Integration und Analyse von Daten aus Nasslaborexperimenten, Datenbanken und Recherche biologischer Fachliteratur, um die intrazellulären Interaktionsnetzwerke, die das Virus benötigt, zu rekonstruieren und analysieren. In einem Bottom-up-Ansatz wurden aktuelle Daten zum Signalnetz zusammengetragen. Umgekehrt wurden in einem Top-down-Ansatz Modellkomponenten aller potenziellen molekularen Interaktionen bestimmt. Durch Kombination mit modernen experimentellen Techniken wie Live Cell-Bildgebung und molekulare Interaktionsanalysen stellte SYSPATHO die Dynamik der HCV-Infektion und die Reaktionen des Wirts dar. Die Daten des Projekts enthüllten eine Reihe von Proteinen, die an der angeborenen Immunantwort gegen HCV beteiligt sind, mit besonderem Schwerpunkt auf Interferonen (IFN). Nach Integration in das mathematische Modell von SYSPATHO lieferte dies Aufschluss über die Determinanten eines chronischen Verlaufs. Zudem identifizierten die Forscher Faktoren, die bei einer IFN-Therapie an der Hemmung der HCV-Replikation beteiligt sind. Mit den im Projekt entwickelten mathematischen Methoden können komplexe nichtlineare, kontinuierliche und diskrete Gleichungen berechnet werden, auch ist eine sehr viel genauere Auswertung von Modellen möglich. Die erweiterten Methoden von SYSPATHO erhöhen auch die Zuverlässigkeit von Parameterschätzungen und liefern Lösungen für inverse Probleme der mathematischen Modellierung. SYSPATHO präsentierte neue potenzielle Zielgene in der Wirtszelle, die sich zur Entwicklung innovativer antiviraler Medikamente gegen Hepatitis C nutzen lassen. Neben der HCV-Therapie sind die mathematischen Methoden von SYSPATHO auch für in anderen Bereichen der Systembiologie anwendbar.
Schlüsselbegriffe
Wirt-Pathogen-Interaktionen, Systembiologie, Hepatitis-C-Virus, Modell, Interferon
