Función de la reparación del ADN en la salud y la enfermedad
Durante el proceso de reparación en la bacteria Escherichia coli, la proteína MutS es atraída a la región de emparejamiento erróneo. Posteriormente, a través de una serie de sucesos, atrae a la exonucleasa de ADN para eliminar la secuencia errónea. A continuación, una polimerasa sintetiza los nucleótidos ausentes y, finalmente, una ADN ligasa une los fragmentos de ADN a la hebra restante. En las familias con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (CCHSP), llamado síndrome de Lynch, las mutaciones en cualquier alelo homólogo de MutS de las células germinales aumentan la predisposición al cáncer. El equipo del proyecto MISMATCH2MODEL, financiado con fondos europeos, empleó un enfoque de biología de sistemas para entender los procesos de MMR. Mediante técnicas bioquímicas, biofísicas y estructurales punteras los científicos observaron que la proteína MutS actúa como un interruptor molecular para iniciar el reconocimiento del ADN erróneo. Una vez que MutS reconoce el ADN erróneo y se une a él, la proteína MutL se acopla a MutS y atrae a la nucleasa MutH para que lleve a cabo la incisión de la hebra sintetizada de novo. Se observó que la asociación de MutS y MutL con el ADN constituía un proceso rápido, de segundos o minutos de duración. Sin embargo, estas dos proteínas permanecían en el ADN durante largos periodos de tiempo (decenas de minutos). Los científicos demostraron también que los procesos de remodelación del ADN dependían de la temperatura en lugar de la adenosina trifosfato (ATP). Una línea de trabajo importante de MISMATCH2MODEL se centró en la reconstrucción del proceso MMR humano en la bacteria. Los investigadores lograron identificar que el paso limitante de la MMR era la detección del error y la degradación de la hebra errónea. Las innovadoras técnicas de nanomanipulación y visualización desarrolladas representan una vía nueva y eficaz para analizar las interacciones proteína-ADN y proteína-proteína. Los datos cuantitativos sobre los procesos de MMR en humanos y procariotas se integraron en un modelo matemático que podría resultar de utilidad para conocer mejor esta vía. Dada la importancia de la MMR para la integridad genómica, es posible que los resultados del proyecto MISMATCH2MODEL proporcionen nuevos datos sobre el desarrollo del cáncer.
