Proces naprawy DNA i jego rola w zdrowiu i chorobie Nasze komórki wykształciły w drodze ewolucji mechanizmy, które korygują błędy zachodzące w procesie replikacji DNA. W przypadku zakłócenia procesu naprawy DNA (MMR) utrzymanie stabilności genomu jest zagrożone, co staje się źródłem mutacji powodujących choroby, takie jak rak. Zdrowie © Thinkstock W procesie naprawy u bakterii Escherichia coli do regionu, w którym występuje niedopasowanie pozyskiwane jest białko MutS. Poprzez odpowiedni ciąg zdarzeń przyciąga ono egzonukleazę DNA, aby usunąć niewłaściwą sekwencję. Następnie polimeraza syntetyzuje brakujące nukleotydy i w końcu ligaza DNA łączy odpowiedni fragment DNA z pozostałą częścią nici. W przypadku rodzin dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością (HNPCC) (zwanego zespołem Lyncha), mutacje linii komórek płciowych w dowolnych allelach homologicznych MutS zwiększają predyspozycje do wystąpienia nowotworów organu. Finansowany ze środków UE projekt MISMATCH2MODEL wykorzystał podejście biologii systemowej, aby zrozumieć proces MMR. Łącząc najnowocześniejsze metody strukturalne, biofizyczne i biochemiczne naukowcy ustalili, że białko MutS działa jako molekularny przełącznik inicjujący rozpoznawanie niedopasowania DNA. Po powstaniu niedopasowania i jego rozpoznaniu przez MutS, białko MutL łączy się z białkiem MutS, a następnie pozyskuje nukleazę MutH w celu wykonania nacięcia nowo zsyntetyzowanej nici. Ustalono, że asocjacja białek MutS i MutL z DNA to szybki proces liczony w sekundach lub minutach. Jednak te dwa białkowe komponenty były zatrzymywane w DNA przez długie okresy czasu (dziesiątki minut). Konsorcjum udowodniło również, że proces ponownego kształtowania DNA był stymulowany raczej temperaturą, niż adenozyno-5’-trifosforanem (ATP). Ważna linia prac projektu MISMATCH2MODEL wiązała się z rekonstrukcją ludzkiego procesu MMR u bakterii. Naukowcy z powodzeniem zidentyfikowali etap MMR ograniczający tempo jako wykrywanie niedopasowania i rozkład nici zawierającej błąd. Opracowane innowacyjne technologie nanomanipulacji i wizualizacji stanowią potężny, nowy sposób analizowania interakcji typu białko–DNA i białko–białko. Dane ilościowe dotyczące prokariotycznych i ludzkich procesów MMR zostały zintegrowane w ramach matematycznego modelu, który może okazać się przydatny w dalszej analizie szlaku. Biorąc pod uwagę znaczenie procesu MMR dla integralności genomu, osiągnięcia projektu MISMATCH2MODEL mogą zapewnić nowy wgląd w rozwój raka.
