Le rôle du processus de réparation de l'ADN sur la santé
Chez la bactérie Escherichia coli, les chercheurs ont observé le recrutement de la protéine MutS au niveau de la zone à réparer pendant ce processus. Au moyen de toute une série de réactions biochimiques, cette protéine permet à une exonucléase d'ADN d'éliminer la séquence fautive. Puis, une polymérase synthétisera les nucléotides manquants qui seront réinsérés dans le fragment ADN par une ligase ADN. Les familles porteuses du syndrome de Lynch ou cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC) présentent une mutation germinale d'un des allèles homologues de cette protéine MutS qui augmente leur prédisposition au cancer du côlon. Le projet MISMATCH2MODEL financé par l'UE a tenté d'appliquer une approche de biologie des systèmes pour comprendre le processus de réparation des mésappariements de l'ADN. Associant les méthodes les plus modernes en biochimie, biophysique et en biochimie structurale, les chercheurs ont pu montrer que la protéine MutS agissait comme un interrupteur moléculaire déclenchant la reconnaissance du mésappariement de la séquence ADN. Après reconnaissance de l'erreur par MutS, la protéine MutL vient se fixer sur MutS et recruter la nucléase MutH qui découpe alors le brin ADN nouvellement synthétisé. Les chercheurs ont montré que l'association de MutS et de MutL était un processus rapide dont la durée variait de quelques secondes à quelques minutes. Par contre, ces deux protéines restent fixées sur l'ADN pour une période nettement plus longue, de l'ordre de quelques dizaines de minutes. Le consortium a également montré que la vitesse de ce processus de réparation de l'ADN était déterminé par la température et non par la concentration en ATP (adénosine triphosphate). Les travaux portant sur la reconstruction et le transfert du processus de réparation de l'homme dans la machinerie bactérienne représentaient l'un des aspects majeurs du projet. Les chercheurs ont ainsi pu montrer que la détection d'erreur et la dégradation subséquente du brin contenant ce mésappariement constituaient les facteurs limitant du processus dans son ensemble. Les technologies innovantes de nano-manipulation et d'imagerie développées pendant ce projet représentent une nouvelle manière extrêmement puissante d'analyse des interactions protéine-protéine et ADN-protéine. Les données quantitatives concernant les processus humains et procaryotes de réparation des mésappariements ont été intégrées dans un modèle mathématique qui sera fort utile pour les prochains travaux dans ce domaine. Compte tenu de l'importance du processus de réparation de l'ADN pour l'intégrité du génome, les travaux du projet MISMATCH2MODEL nous permettront aussi de mieux comprendre la genèse du cancer.
