Nuevos tratamientos frente a la tuberculosis
A pesar de que su incidencia disminuye, la TB sigue siendo uno de los mayores problemas sanitarios en el mundo en vías de desarrollo, ya que afecta a millones de personas. La aparición de cepas de Mycobacterium tuberculosis multirresistente reduce la eficacia de los tratamientos antituberculosos. En estos casos se administran fármacos de segunda elección menos eficaces, más tóxicos y más caros. El incumplimiento del tratamiento en países endémicos empeora el problema, ya que favorece la aparición de una TB extremadamente resistente. Por todo ello, es de suma importancia identificar y diseñar fármacos novedosos eficaces frente a la TB tanto farmacorresistente como farmacosensible. El equipo del proyecto ORCHID (Open collaborative model for tuberculosis lead optimisation), financiado con fondos europeos, se propuso descubrir compuestos eficaces contra la TB. En particular, se centró en tres familias de compuestos: los antibióticos betalactámicos, ciertos compuestos novedosos y los inhibidores de la enzima InhA (implicada en el metabolismo de las micobacterias). Mediante síntesis química y estudios genéticos y proteómicos, se identificaron inhibidores de toda la célula que se analizaron para determinar su actividad antimicobacteriana en ensayos in vitro. Se seleccionaron 250 000 compuestos en función de la intensidad de su efecto antituberculoso y sus propiedades fisicoquímicas. En relación a los betalactámicos, el faropenem mostró propiedades interesantes y progresó hacia su análisis clínico como fármaco antituberculoso oral. Estos datos pusieron en duda la ineficacia de los betalactámicos frente a la TB y demostraron que es posible emplear antibióticos conocidos para el tratamiento de la tuberculosis. También obtuvieron resultados prometedores los inhibidores de la enzima InhA derivados del tiadiazol junto con diversos fármacos antituberculosos. Se estudiaron también diferentes formulaciones para la liberación de estos medicamentos a base de materiales mesoporosos de sílice. Un logro importante fue el descubrimiento de una nueva familia de compuestos capaces de eliminar de forma selectiva a Mycobacterium tuberculosis en su estado latente. Estos fármacos indujeron muerte celular mediante acumulación de intermediarios tóxicos. En conjunto, el proyecto ORCHID logró importantes avances en la elaboración de una quimioteca de compuestos antituberculosos. Los compuestos identificados constituirán una alternativa para tratar la TB farmacorresistente.
Palabras clave
Tuberculosis, compuestos cabeza de serie, farmacorresistencia, micobacteria, betalactámico, enzima InhA