Ein neuer Ansatz in der Tuberkulosetherapie
Obgleich die Krankheitshäufigkeit abnimmt, ist und bleibt TBC für Millionen von Menschen vor allem in der Dritten Welt eines der größten Gesundheitsprobleme. Therapeutische Erfolge werden dabei immer wieder durch multiresistente Mycobacterium tuberculosis-Stämme behindert, die mit nebenwirkungsreichen, teuren und ineffektiven Zweitlinien-Tuberkulostatika behandelt werden. Verschärft wird das Problem durch mangelnde Therapietreue in den Endemiegebieten, durch die extrem arzneimittelresistente TBC-Erreger entstehen. All dies verdeutlicht, wie wichtig die Suche und Entwicklung neuer Medikamente ist, die sowohl gegen sensitive als auch resistente Erreger wirksam sind. So fahndete das EU-finanzierte Projekt ORCHID (Open collaborative model for tuberculosis lead optimisation) nach neuen Substanzen, die sich als Tuberkulostatika einsetzen lassen. Schwerpunkt waren drei Substanzfamilien: Beta-Lactam-Antibiotika, neue Tuberkulostatika sowie Inhibitoren des am mycobakteriellen Stoffwechsel beteiligten InhA-Enzyms. Über chemische Synthese und genetische/proteomische Analysen wurden Ganzzellinhibitoren entdeckt und anschließend in In-vitro-Assays auf ihre antimykobakterielle Aktivität untersucht. Das Forscherteam prüfte und kategorisierte bei 250.000 Substanzen die medizinische Wirksamkeit und physikalisch-chemische Eigenschaften. Bei den Beta-Lactam-Antibiotika erwies sich Faropenem als viel versprechend, das nun als orales Tuberkulostatikum in die klinische Testphase geht. Diese Daten widerlegen die vermutete Ineffizienz von Beta-Laktam-Antibiotika als Tuberkulostatikum und zeigen, dass auch herkömmliche Antibiotika entsprechend angepasst werden können, um Tuberkulose zu behandeln. Gute Ergebnisse wurden zudem mit Thiadiazol-InhA-Enzyminhibitoren in Kombination mit verschiedenen Tuberkulostatika erreicht. Für die Verabreichung dieser Arzneimittel wurden mehrere innovative Präparate mit mesoporösem Siliciumdioxid getestet. Ein weiteres wichtiges Ergebnis der Studie ist die Entdeckung einer neuen Substanzfamilie, die selektiv latente Stadien des Mycobacteriums abtötet und den bakteriellen Zelltod durch Akkumulation toxischer Intermediate induziert. Insgesamt führte ORCHID erfolgreiche Screening-Tests zur Wirksamkeit gegen den TBC-Erreger durch, sodass die neuen in der Studie identifizierten Substanzen alternative Behandlungsoptionen für arzneimittelresistente TBC-Erreger bieten könnten.
Schlüsselbegriffe
Tuberkulose, Leitsubstanzen, arzneimittelresistent, Mycobacterium, Beta-Lactam, InhA Enzym